[發明專利]一種腫瘤疫苗組合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201811610725.7
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN111375054A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 吳向華;張蘭林;胡愛群
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬腫瘤醫院
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬腫瘤免疫治療技術領域，涉及一種新的腫瘤疫苗組合物及其制備方法及所制備的腫瘤疫苗組合物在制備用于治療實體腫瘤制品中的用途。本發明通過下述方法制備的腫瘤疫苗組合物，包括制備一定濃度的免疫源性細胞死亡誘導劑；采用自體外周血單核細胞培養獲得的未成熟人樹突狀細胞；將獲得的一定濃度的免疫源性細胞死亡誘導劑與獲得的自體未成熟樹突狀細胞共孵育，組成個性化癌癥疫苗組合物。該疫苗組合物具有克服腫瘤異質性，特異性高，不良反應少的高效持久的抗腫瘤作用。可用于免疫治療原發腫瘤及預防腫瘤復發和轉移。

技術領域

本發明涉及腫瘤免疫治療技術領域，具體涉及一種新的腫瘤疫苗組合物及其制備方法。本發明還涉及所制備的腫瘤疫苗組合物在制備用于治療實體腫瘤制品中的用途。

背景技術

據研究報道，惡性腫瘤現在及將來相當長的一段時間內仍然是危害人類健康，導致人類死亡的主要原因。根據世界衛生組織的《世界癌癥報告》預計到2020年，全球每年惡性腫瘤新發病例將達1500萬人，死亡1000萬人。盡管目前手術，化療，放療，分子靶向及免疫治療腫瘤取得了很大進展，但仍然無法克服腫瘤復發和轉移難題。有研究報道，腫瘤疫苗治療可以誘導針對腫瘤特異性抗原的適應性免疫反應并產生免疫記憶，不僅能清除殘余的腫瘤病灶，并有效防止腫瘤復發和轉移。腫瘤免疫治療現已成為繼手術、化療和放療之后的一種新的腫瘤治療方式，且與常規療法有明顯的協同性。

腫瘤疫苗是主動特異性免疫治療的一種方式。抗腫瘤免疫應答過程中先由抗原遞呈細胞(APC)將腫瘤特異性抗原攝取，加工處理，遞呈給T細胞而激活。樹突狀細胞(Dendritic Cell，DC)是人體內功能最強的專職APC，膜表面高表達HLA-I、HLA-II類分子，能高效地攝取、處理和遞呈抗原，激活T細胞產生抗腫瘤免疫反應,因而成為抗腫瘤免疫反應的關鍵環節。應用有效攝取，加工，遞呈全腫瘤新抗原的成熟DC，能夠激活體內T細胞成為腫瘤抗原特異性T細胞，從而有效殺傷腫瘤細胞，并能建立起持久的抗腫瘤特異性免疫應答。

鈣網蛋白(calreticulin,CRT)是DAMPs家族分子的一員，有研究表明,CRT在腫瘤細胞死亡早期,從內質網轉位到細胞膜,是免疫原性細胞死亡(Immunological celldeath,ICD)的特征性標志。免疫原性死亡的腫瘤細胞中的鈣網蛋白從胞質轉位到胞膜，會被樹突狀細胞表面的受體識別、吞噬，繼而將腫瘤抗原加工、呈遞給CD4⁺和CD8⁺T細胞，從而激發機體產生針對腫瘤抗原的特異性免疫應答。

研究公開了ICD誘導劑玫瑰紅是一種天然色素，對腫瘤細胞具有選擇性滲透，誘導腫瘤細胞ICD。ICD是激活抗腫瘤免疫的重要途徑，包括釋放危險相關的分子模式(DAMPs)和腫瘤相關抗原(TAAS)，促進抗原提呈細胞吞噬，加工處理，并遞呈腫瘤抗原。

研究顯示，在腫瘤免疫治療中，腫瘤抗原在抗原遞呈細胞(APC)中，被蛋白酶體酶解成多肽，然后再被肽轉運蛋白轉運到內質網腔與新合成的HLA分子(human leukocyteantigen，人類白細胞抗原，包括HLA-I類分子或HLA-II類分子)結合并移至APC表面，形成HLA-抗原肽復合物，T細胞通過其表面的TCR(T cell receptor,TCR)識別抗原呈遞細胞表面的HLA-抗原肽復合物后，并在協同刺激信號(B7分子與CD28分子相互作用)刺激下，T細胞被激活并發生增殖，大部分進一步分化成細胞毒性效應細胞。細胞毒性T細胞將腫瘤細胞消滅，其中一部分T淋巴細胞，成為記憶性T細胞，發揮持久地特異性抗腫瘤免疫功能。

基于現有技術的基礎與現狀，本申請的發明人擬提供一種新的腫瘤疫苗組合物及其制備方法，及所制備的腫瘤疫苗組合物在制備用于治療實體腫瘤制品中的用途。

發明內容

本發明的目的是基于現有技術的基礎與現狀，提供一種新的腫瘤疫苗組合物及其制備方法，及所制備的腫瘤疫苗組合物在制備用于治療實體腫瘤制品中的用途。