[發明專利]一種來那度胺的制備方法

有效

• 申請號: 201811609233.6
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN109608434B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 劉洪濤;張儀君;吳偉騫;唐鶴;張興賢
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發明公開了一種來那度胺的合成方法，所述的方法為：將式1所示的化合物與氯化亞砜、醇溶劑反應得到式2所示的化合物；式2所示的化合物與氯甲酸酯反應得到酸酐，然后還原得到式3所示的化合物；所述式3所示的化合物與氯化試劑反應，得到式4所示的化合物；所述式4所示的化合物與式5所示的化合物縮合反應，得到式6所示的化合物；所得式6所示的化合物在氫氣條件下還原得到式7所示的來那度胺。本發明所用起始原料廉價易得，合成步驟簡短，操作簡單，收率高，生產成本低，易于工業化生產。

(一)技術領域

本發明涉及醫藥技術領域。具體而言，涉及制備來那度胺的方法。

(二)技術背景

骨髓疾病是一種血液癌癥，任何引起成熟血細胞或各系祖細胞生成異常的疾病或狀態都可以引起骨髓疾病，出現各種異常。它雖然是可以治療的，但是經過多次化療，患者會出現嚴重的精神損傷，血液配型治療費用高昂，給患者的家庭帶來了巨大的負擔。骨髓疾病嚴重威脅著人們的生命安全，成為威脅人類健康的一個勁敵。

來那度胺(lenadiomide)，商品名為revlimid,化學名為3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，結構式如下所示。來那度胺是一種有抗血管生成、免疫調節及直接殺死腫瘤細胞等多重作用的免疫調節藥。它由美國Celgene公司開發，于2005年12月獲得美國FDA批準，用于治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征。它是沙利度胺的加強版，具有抗癌潛力，與沙利度胺相比，其不良反應更少，研究證明其不會引起嬰兒出生缺陷。

由于在骨髓腫瘤方面的療效，使其具有廣闊的市場前景，是近幾年藥物合成領域的一個熱點，引起了許多化學者的關注，在合成方面相繼有文獻出稿。本文按照原料及中間體的不同將其分為三條合成路線，進行簡單綜述。

文獻(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2011,21(3):1019-1022.)采用2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯為原料，該原料合成成本高，合成難度大，價格貴。并且采用NBS溴化，會出現多溴取代物，反應選擇性不好。

專利WO20060052609以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為原料，與2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯先分子間縮合生成二氫異吲哚環，然后經低溫分子內縮合，最后還原硝基得來那度胺。此路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于工業化生產。

專利CN101580501以4-硝基-異吲哚-1-酮為原料，經硝基還原、與a-溴代戊二酸二甲酯縮合、氨解、環化得到來那度胺。此方法原料昂貴，收率低，成本高，不易工業化生產。

目前制備來那度胺的方法雖然很多，但存在著制備工藝復雜、合成效率低、生產成本高、等缺點。因此，目前制備來那度胺的方法仍有待改進。

(三)發明內容

本發明的目的是提供一種新的來那度胺的合成方法，以克服現有技術中存在的反應條件苛刻、操作繁瑣、污染嚴重、收率低、成品質量不穩定、難以工業化生產的問題。

為實現上述目的，本發明采用如下技術路線：

一種制備式7所示的來那度胺的新方法，所述的合成方法按如下步驟進行：

(a)將式1所示的化合物與氯化亞砜、醇溶劑反應得到反應液A，經后處理得到式2所示的化合物；