[發(fā)明專利]一種5-溴苯并二氫吡喃的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811609015.2
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN109574970A
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發(fā)明（設計）人: 酈榮浩;米濤冉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海畢得醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D311/04
• 分類號: C07D311/04
• 代理公司: 南京九致知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 32307
• 代理人: 齊棠

本發(fā)明提供一種5?溴苯并二氫吡喃的合成方法，涉及有機化工中間體合成技術領域，包括步驟：1)間溴苯酚和丙烯腈在堿性試劑和叔丁醇催化作用下，反應生成3?(3?溴苯氧基)丙腈；2)3?(3?溴苯氧基)丙腈在有機溶劑中和三氟甲磺酸反應得到5?溴?4?苯并二氫吡喃酮；3)5?溴?4?苯并二氫吡喃酮在有機溶劑中和硼氫化鈉反應得到5?溴?4?苯并二氫吡喃醇；4)5?溴?4?苯并二氫吡喃醇在有機溶劑中和三乙基硅烷反應得到5?溴苯并二氫吡喃；本發(fā)明公開的合成方法反應條件溫和，以較高的收率和高純度制得終產(chǎn)物，適合較大規(guī)模生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及有機化工中間體合成技術領域，具體涉及一種5-溴苯并二氫吡喃的合成方法。

背景技術

5-溴苯并二氫吡喃是一種5-取代苯并二氫吡喃類化合物，是一類極其重要的藥物中間體，應用前景廣闊。因為它們及其衍生物具有廣泛的生物活性，包括抗病毒，抗菌，抗心律失常和抗糖尿病等。它們及其衍生物被用作構(gòu)建眾多醫(yī)藥藥物活性分子。如制備多種靶向腫瘤抑制藥物，糖苷酶抑制劑等。

目前合成5-溴苯并二氫吡喃主要有兩種方法：1)定向插入鹵素進行偶聯(lián)反應制備

此方法是以3溴苯酚為原料，在羥基被保護下在2位引入碘，經(jīng)Sonogashira偶聯(lián)反應后還原，再經(jīng)Mitsunobu反應關環(huán)生成5-溴苯并二氫吡喃。該路線涉及保護基的引入和脫去，導致路線較長以及總收率較低。第二步反應使用丁基鋰和低溫反應，反應條件較苛刻。第三步和第四步反應使用了金屬催化劑，成本較高。

2)利用高溫重排反應制備

此方法是以以3溴苯酚和烯丙基溴為原料，制備得到1-(烯丙氧基)-3-溴苯，然后高溫重排反應得到2-烯丙基-間溴苯酚，然后經(jīng)硼烷和雙氧水反應得到3-溴-2-(3-羥丙基)苯酚，最后經(jīng)Mitsunobu反應關環(huán)生成5-溴苯并二氫吡喃。但是，第二步是220℃高溫反應，條件苛刻，并且收率只有15％。

上述兩種方法，從路線長度和安全性來看，方法1)較安全但是步數(shù)較長，方法2)的路線較短，但涉及高溫反應，較危險且不易放大。其次，從成本考慮，方法1)使用金屬催化劑，成本較高，方法2)因為是高溫反應，對反應設備的要求較高且更成本昂貴；因此，本發(fā)明旨在改進以上缺點，使得路線較短和條件較溫和，使其適合放大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種5-溴苯并二氫吡喃的合成方法，解決現(xiàn)有技術中反應路線長或條件苛刻的技術缺陷。

為達成上述目的，本發(fā)明提出如下技術方案：一種5-溴苯并二氫吡喃的合成方法，合成線路如下，

具體步驟包括：

1)間溴苯酚和丙烯腈在堿性試劑和叔丁醇催化作用下，反應生成化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈；

2)化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈完全溶解于三氟乙酸中，和三氟甲磺酸反應得到化合物(2)5-溴-4-苯并二氫吡喃酮；

3)化合物(2)5-溴-4-苯并二氫吡喃酮完全溶解于甲醇和無水四氫呋喃混合溶劑中，和硼氫化鈉反應得到化合物(3)5-溴-4-苯并二氫吡喃醇；

4)化合物(3)5-溴-4-苯并二氫吡喃醇完全溶解于三氟乙酸中，和三乙基硅烷反應得到化合物(4)5-溴苯并二氫吡喃。

進一步的，所述步驟1)的具體過程為：在氮氣保護下于反應裝置中加入間溴苯酚、丙烯腈、堿性試劑、叔丁醇，在反應溫度T₁下，80℃≤T₁≤120℃，攪拌至完全反應后反應液降溫至0℃，調(diào)節(jié)反應液pH＝7，再依次經(jīng)減壓濃縮、萃取、洗滌、干燥和柱層析分離得到化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈。