[發(fā)明專利]一種合成(2S,3S)-3-氨基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811596948.2
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN109678738B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周章濤;葉偉平;費(fèi)安杰;高明;陳科
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市華先醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/50
• 代理公司: 深圳匯策知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44487
• 代理人: 梁超

1.一種合成(2S,3S)-3-氨基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于所述的合成方法是以結(jié)構(gòu)為乙醛酸甲酯為起始原料，依次進(jìn)行Henry反應(yīng)、消除、關(guān)環(huán)、還原反應(yīng)，得到所述化合物；具體包括以下反應(yīng)步驟：

步驟（1）Henry反應(yīng)

單口瓶依次加入10 g乙醛酸甲酯和20 g硝基甲烷，室溫滴加0.7 g三乙胺，滴加完畢，升溫反應(yīng)過夜，減壓濃縮除去硝基甲烷和三乙胺，得到2-羥基-3-硝基丙酸甲酯13.5 g，收率80%；

步驟（2）消除

單口瓶中加10 g 2-羥基-3-硝基丙酸甲酯和50 mL二氯甲烷，加入6.7 g氫氧化鈉，開啟攪拌，降至0 °C，滴加11.5 g MsCl，滴加完成后室溫反應(yīng)12h，加50 mL水淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，水相萃取2次，合并有機(jī)相，干燥、硅膠柱層析得到3-硝基丙烯酸甲酯5.7 g，收率65%；

步驟（3）關(guān)環(huán)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，單口瓶中加入10 g 3-硝基丙烯酸甲酯、6.7 g環(huán)己二烯、100 mL 二氯甲烷和1.5 g二苯基脯氨醇，室溫反應(yīng)5天，之后加入100 mL飽和氯化銨溶液，分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌2次，濃縮，得(2S,3S)-3-硝基-二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯12.9 g，收率80%；

步驟（4）還原

單口瓶中加入10 g (2S,3S)-3-硝基-二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯，100 mL冰醋酸，置換氮?dú)猓尤?0 g鋅粉，80 °C反應(yīng)過夜，過濾，緩慢加入1N NaOH溶液至pH = 12，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得(2S,3S)-3-氨基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯。

2.一種合成(2S,3S)-3-氨基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于所述的合成方法是以結(jié)構(gòu)為乙醛酸乙酯為起始原料，依次進(jìn)行Henry反應(yīng)、消除、關(guān)環(huán)、還原反應(yīng)，得到所述化合物；具體包括以下反應(yīng)步驟：

步驟（1）Henry反應(yīng)

單口瓶中加入20 g硝基甲烷和0.8 g醋酸鈉，0 °C緩慢滴加10 g乙醛酸乙酯，滴加完畢，升至室溫反應(yīng)12h，減壓濃縮除去硝基甲烷，乙酸乙酯溶解產(chǎn)物，有機(jī)相用1N 鹽酸洗滌2次，減壓濃縮得到2-羥基-3-硝基丙酸乙酯13.6 g，收率85%，

步驟（2）消除

氮?dú)獗Ｗo(hù)，干燥三口瓶中加入10 g 2-羥基-3-硝基丙酸乙酯和100 ml二氯甲烷，降溫至，緩慢滴加11.5 g MsCl，滴加完畢后，降溫至，緩慢滴加15 mL 1M叔丁基鋰的正戊烷溶液，低溫反應(yīng)2 h，之后甲醇淬滅反應(yīng)，洗滌，濃縮，硅膠柱層析得到3-硝基丙烯酸乙酯6.7 g，收率75%，

步驟（3）關(guān)環(huán)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，單口瓶中加入10 g 3-硝基丙烯酸乙酯、6.7 g環(huán)己二烯、100 mL 二氯甲烷和2.2 g酒石酸，30 °C反應(yīng)3天，之后加入100 mL飽和碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌2次，濃縮，得(2S,3S)-3-硝基-二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯13.5 g，收率87%，

步驟（4）還原

單口瓶中加入10 g (2S,3S)-3-硝基-二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯，100 mL甲醇和2 g雷尼鎳，置換氫氣，氫氣氛圍在1個大氣壓下室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓濃縮得(2S,3S)-3-氨基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯。