[發明專利]2,4-二氨基嘧啶衍生物

在審

• 申請號: 201811594661.6
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN111362928A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 張磊
• 申請（專利權）人: 上海喆鄴生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02;A61P7/00;A61P19/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一類2,4?二氨基嘧啶衍生物，其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體，及其制備方法以及該類化合物單獨或與其他藥物聯合使用在治療具有ALK2激酶介導的病理學特征的疾病中的應用。

技術領域

本發明涉及一類2,4-二氨基嘧啶衍生物，其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體，及其制備方法以及該類化合物單獨或與其他藥物聯合使用在治療具有ALK2激酶介導的病理學特征的疾病中的應用。

背景技術

全身鐵平衡是通過協調調節十二指腸鐵吸收，巨噬細胞中衰老紅細胞的鐵再循環，以及肝臟中儲存的鐵的調動來維持的(Ganz T.,Physiol Rev.2013；93(4):1721–1741)。這個過程中的一個關鍵協調器是主要在肝細胞中合成的一種小肽類激素——鐵調素(Hepcidin)(Krause A.等,FEBS Lett.2000；480(2–3):147–150；Pigeon C.等,J BiolChem.2001；276(11):7811–7819；Park CH.等,J Biol Chem.2001；276(11):7806–7810)。Hepcidin通過結合并誘導膜鐵運輸蛋白(FPN1)的內化和降解，減少了十二指腸鐵的吸收和鐵從單核細胞/巨噬細胞的輸出(Hentze MW.等,Cell.2010；142(1):24–38；Nemeth E.等,Science.2004；306(5704):2090–2093；Theurl I.等,Blood.2009；113(21):5277–5286)。因此，血清hepcidin水平升高增強了鐵在網狀內皮系統中的儲存并導致可用的鐵降低和缺鐵性性紅細胞的生成。Hepcidin表達異常升高會引起人體嚴重的功能性缺鐵性貧血，并且是慢性病貧血(ACD)的病理生理學的核心(Weiss G.等,N Engl J Med.2005；352(10):1011–1023)。Hepcidin在肝臟的轉錄主要受幾個因素的影響，包括機體鐵的儲存，紅細胞生成對鐵的需求，缺氧和炎癥反應。骨形成蛋白(BMPs)在介導這些因素和通過激活BMP受體(BMPR)-SMAD信號傳導驅動鐵調素轉錄誘導中發揮重要作用(Wang RH.等,CellMetab.2005；2(6):399–409；Andriopoulos B Jr.等,Nat Genet.2009；41(4):482–487；Meynard D.等,Nat Genet.2009；41(4):478–481；Zhao N.等,J Clin Invest.2013；123(6):2337–2343)。BMPR激活素受體樣激酶2(ALK2)和ALK3在這一過程中已經顯示出重要作用，肝臟特異性缺失ALK2或ALK3阻斷BMP配體結合下游的hepcidin生成的誘導并導致小鼠中的鐵超載(Steinbicker AU.等,Blood.2011；118(15):4224–4230)。

BMP配體與骨形成蛋白受體(BMPRs)相互作用，BNPRs屬于TGF-β超家族的絲氨酸/蘇胺酸激酶受體。慢性感染、炎癥及惡性腫瘤所致貧血通常稱為慢性病貧血，在這些患者中，BMP信號通過兩個BMP I型受體，ALK2和ALK3誘導hepcidin的肝表達。Hepcidin通過降解鐵輸出，鐵轉運蛋白減少血液鐵水平，導致巨噬細胞和其他細胞中的鐵儲存的增加，并使其不能用于血紅蛋白和紅細胞功能。增加鐵攝入不能逆轉慢性病貧血(ACD)，因為由于BMP通路的激活和高血漿hepcidin水平攝取的鐵只是被儲存。阻斷BMP信號傳導是治療慢性病貧血的有潛力的療法。

BMP信號通路還在腫瘤細胞的生長和惡化中發揮重要作用，特別是乳腺癌、前列腺癌，和其他容易發生骨轉移的腫瘤(Lin Ye.等，Front Biosci.2011(16):865-897)。BMPs和BMPRs在轉移乳腺癌中的表達高于沒有轉移的，也在骨轉移的前列腺癌中高表達。這些結果表明BMP抑制劑可能可以阻止骨轉移。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體，

其中：