[發明專利]取代的吡啶-2-甲酰胺類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201811593635.1
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN111362871B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 林國良;唐春雷;范為正
• 申請（專利權）人: 北京福元醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/84
• 分類號: C07D213/84;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
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本發明屬于藥物化學技術領域，涉及取代的吡啶?2?甲酰胺類化合物及其用途。具體而言，該取代的吡啶?2?甲酰胺類化合物具有式I結構。針對VEGFR?2，PDGFR?β兩種激酶的優異的體外抑制活性和HUVEC細胞抑制活性，使其可以作為小分子的酪氨酸激酶(特別是Raf激酶)抑制劑，具有抑制細胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗腫瘤活性，對于治療哺乳動物(包括人類)的腫瘤性疾病具有良好的效果。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及取代的吡啶-2-甲酰胺類化合物及其用途。

背景技術

Ras信號轉導途徑的激活意味著對細胞增殖、分化和轉化具有深遠影響的事件的級聯反應。作為Ras下游效應因子的Raf激酶是將這些信號從細胞表面受體傳遞到細胞核內的一個關鍵遞質(參見Ann.Rev.Biochem.,1993,62:851)。實驗結果已經證明，抑制活性Ras的效應，例如通過給予Raf激酶的去活化抗體或共表達顯性失活Raf激酶或作為Raf激酶底物的顯性失活MEK，以抑制Raf激酶信號通路，會導致轉化細胞恢復為正常的生長表型(參見Trends Biochem.Sci.,1994,19:474-480)。

Raf激酶逆轉錄病毒致癌基因包括A-Raf、B-Raf和C-Raf三種亞型，Raf激酶的突變是細胞癌變的主要原因之一，A-Raf突變與卵巢癌和大腸癌相關，B-Raf突變與神經系統癌變、皮膚癌和胸腺癌相關，C-Raf突變與小細胞肺癌相關，并且在肺癌組織中C-Raf蛋白的表達量明顯增加。因此，調控C-Raf激酶及其結合蛋白也就成為了治療癌癥(特別是肺癌)的重要手段。

已知的ω-二苯基脲及其衍生物大多具有C-Raf激酶抑制活性。例如，WO2000/042012公開了一類ω-羧基芳基取代的二苯基脲及其在治療癌癥以及相關疾病中的用途。二苯基脲類化合物如索拉非尼(Sorafenib，結構如下所示)最先被發現可以作為C-Raf激酶抑制劑，后續研究發現其還能抑制VIII K和細胞外調節蛋白激酶(ERK)信號轉導通路、血管內皮生長因子-2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子-3(VEGFR-3)以及血小板源生長因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(參見Curr.pharm.des.,2002,8:2255-2257)，因而被稱為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名為多吉美(Nexavar)，是由拜耳公司和Onyx制藥公司共同研制的新型的口服多激酶抑制劑。由于其在一項針對晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究中的卓越表現，2005年12月被美國FDA快速批準用于治療晩期腎細胞癌，2007年11月被美國FDA批準用于治療不能切除的肝細胞癌。2009年8月被中國CFDA批準正式進入中國肝癌治療市場，用于不能手術的晚期肝癌患者治療。

瑞戈非尼(Regorafenib，結構如下所示)是另一種口服多激酶抑制劑，可阻斷涉及腫瘤生長和進展過程的多種激酶，包括涉及血管形成、腫瘤形成和腫瘤微環境的激酶。臨床前研究顯示，瑞戈非尼能夠抑制多種促進血管形成的VEGF受體酪氨酸激酶，這些受體在腫瘤的新生血管形成(新生血管的生長)過程中起重要作用。轉移性結直腸癌和胃腸道間質瘤兩項適應癥于2017年3月獲CFDA批準。

然而，無論是索拉非尼，還是瑞戈非尼，都具有多種臨床副作用，例如高血壓、體重減輕、皮疹、眩暈、腹瀉、乏力等。因此，目前仍亟需開發能夠表現出更好的藥效學性能，以及較少或較低的毒副作用的新型Raf激酶抑制劑。

發明內容

發明要解決的問題

為了克服現有的二苯基脲類Raf激酶抑制劑存在臨床副作用多的問題，本發明提供了一種新型的取代的吡啶-2-甲酰胺類化合物及其用途。該取代的吡啶-2-甲酰胺類化合物具有優異的藥效學性能，代謝穩定性更高。

用于解決問題的方案