[發(fā)明專利]多不飽和長鏈酮類或其鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811592300.8
• 申請日: 2011-09-01
• 公開（公告）號: CN109893518A
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阿斯特麗德·尤魯姆斯特羅福伊爾黑爾姆;貝麗特·約翰森
• 申請（專利權(quán)）人: 阿偉克斯新有限公司
• 主分類號: A61K31/121
• 分類號: A61K31/121;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 張英;沈敬亭

本發(fā)明涉及多不飽和長鏈酮類或其鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。本發(fā)明涉及下式的化合物或其鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途：其中X是CF₃。

本申請是申請日為2011年09月01日的題為“利用多不飽和長鏈酮類的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療”的中國專利申請No.201180052040.5的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及某些多不飽和長鏈酮類在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它慢性自身免疫疾病中的應(yīng)用，具體涉及在此類治療中在羰基官能團(tuán)(functionality)的α位帶有吸電子取代基的酮類。

背景技術(shù)

本發(fā)明人尋求用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和相關(guān)病癥的新型治療方法。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是獲得性、慢性、全身性炎性疾病，其主要影響身體多個關(guān)節(jié)的滑膜。在RA中，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊滑膜，并且之后的慢性炎癥引起關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹以及關(guān)節(jié)功能的喪失(通過軟骨和骨組織破壞)。僅在美國，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就影響超過二百萬人。還沒有完全獲知引發(fā)RA的遺傳、免疫原性和環(huán)境因素的相互作用，并且引發(fā)致關(guān)節(jié)炎的抗原尚未確定。不管其起源，抗原激活CD4+輔助T細(xì)胞，其產(chǎn)生能夠激活關(guān)節(jié)內(nèi)各種細(xì)胞的細(xì)胞因子，刺激炎癥和降解。

在確診滑膜炎以后，通過細(xì)胞因子和其它炎癥介導(dǎo)物如類二十烷酸介導(dǎo)的自分泌和旁分泌信號網(wǎng)絡(luò)，促使疾病長久存在(perpetuation)以及關(guān)節(jié)損傷(destruction)。

在RA中，關(guān)節(jié)軟骨和骨的損傷牽涉到炎性細(xì)胞因子TNF和白介素-1B(IL-1B)。在早期RA中，慢性滑膜炎導(dǎo)致軟組織腫脹，其起因于水腫、滑膜細(xì)胞增生和增殖以及免疫活性細(xì)胞的浸潤。隨著滑膜炎的發(fā)展，炎性組織團(tuán)塊擴(kuò)散至關(guān)節(jié)表面，形成在滑膜和軟骨或軟骨下的骨界面處的關(guān)節(jié)翳(pannus)。從關(guān)節(jié)翳，中性粒細(xì)胞和滑膜細(xì)胞透過軟骨或骨表面，導(dǎo)致破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的成熟和激活。激活的滑膜細(xì)胞通過分泌各種蛋白酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，直接促使關(guān)節(jié)損傷，并通過誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表型從合成狀態(tài)轉(zhuǎn)化為分解狀態(tài)，導(dǎo)致軟骨的喪失和損傷。隨著RA的發(fā)展，在關(guān)節(jié)翳下方的關(guān)節(jié)軟骨和骨降解。最終，關(guān)節(jié)翳填充關(guān)節(jié)空間，導(dǎo)致纖維化、鈣化以及最終的永久性強(qiáng)直。

因此，在RA病理學(xué)中，炎癥起著重要的作用。在RA中前列腺素E2(PGE₂)劇烈增加以及減少PGE₂合成的有益的消炎和疼痛效應(yīng)是公知的。炎癥的早期和中期分子介導(dǎo)物包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素IL-1、IL-6、IL-8和IL-15、轉(zhuǎn)化生長因子β、成纖維細(xì)胞生長因子和血小板源生長因子。在確定炎性反應(yīng)之后，滑膜增厚，軟骨和下層骨(underlyingbone)開始分解，并且關(guān)節(jié)損傷的證據(jù)產(chǎn)生。

在RA的增殖中，滑膜成纖維細(xì)胞也是關(guān)鍵細(xì)胞。這些細(xì)胞似乎是局部致病事件的核心。在激活之后，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子、趨化因子、和基質(zhì)降解酶，其介導(dǎo)與相鄰的炎性和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。這些相互作用導(dǎo)致細(xì)胞在滑液中的過度生長(滑膜增生)，其導(dǎo)致軟骨和骨的進(jìn)行性損傷。

對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，沒有已知的治愈方法，但許多類型的治療可以緩解癥狀和/或改變疾病的進(jìn)程。治療的目的有兩個方面：緩解目前的癥狀以及預(yù)防關(guān)節(jié)的進(jìn)一步惡化。通常，后一個目的的達(dá)到是借助于疾病改善抗風(fēng)濕藥物(DMARD)，其可以補(bǔ)充有其它藥物如消炎或止痛藥物。

非甾體消炎藥(NSAID)已長時間用于RA的治療。NSAID減輕疼痛、發(fā)熱，并且在較高劑量下減輕炎癥。NSAID的作用機(jī)制通常涉及在炎癥部位抑制環(huán)氧合酶(cyclooxegenase，COX)。因此，當(dāng)用于治療RA時，通常認(rèn)為NSAID不具有抗風(fēng)濕作用。然而，某些NSAID，如塞來考昔，已被報道通過誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡抑制滑膜增生。