[發(fā)明專利]川陳皮素在治療主動脈瓣膜鈣化病中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811585979.8
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN109464437B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許康;董念國;朱鵬;史嘉瑋
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P9/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11270
• 代理人: 李梅香;張穎玲

本發(fā)明涉及主動脈瓣膜鈣化病的預(yù)防和/或治療領(lǐng)域，發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)川陳皮素可以有效下調(diào)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞中成骨分化標(biāo)志基因BMP2和RUNX2的表達(dá)，抑制瓣膜間質(zhì)細(xì)胞鈣化，從而抑制或延緩瓣膜鈣化，進(jìn)而提供了川陳皮素在制備用于預(yù)防和/或治療個體主動脈瓣膜鈣化病的藥物中的用途。為采用非手術(shù)方法來治療主動脈瓣膜鈣化病提供了新的選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及主動脈瓣膜鈣化病的預(yù)防和/或治療領(lǐng)域，具體涉及川陳皮素在預(yù)防和/或治療主動脈瓣膜鈣化病中的用途。

背景技術(shù)

川陳皮素是一種在柑橘類水果中廣泛分布的物質(zhì)。它是一種常見的食品添加劑，具有一定的抗炎、抗氧化、抗過敏和抗腫瘤等作用。除此之外，關(guān)于川陳皮素與血管疾病，僅存在有限的報道，例如：1、川陳皮素可能通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的體外增殖和遷移來抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成；2、頸動脈球囊損傷的大鼠通過灌胃施用川陳皮素(25mg/kg/d)，被證實可以通過調(diào)節(jié)ROS驅(qū)動的NF-κB通路，降低血清TNF-α和IL-6水平，顯著降低新生內(nèi)膜增生。而對于川陳皮素與主動脈瓣膜鈣化之間的研究，目前尚未見報道。

鈣化是指人體中的某種組織在一些因素的作用下發(fā)生壞死，繼而體內(nèi)的鈣鹽沉積于壞死灶內(nèi)，使病變局限而趨于穩(wěn)定的過程。實質(zhì)上，鈣化是機(jī)體對于病變的一種防御性的反應(yīng)，其有利于壞死灶的清除和炎癥的消退。雖然大多數(shù)鈣化是一種防御性反應(yīng)，但是一些鈣化卻會導(dǎo)致不良后果，例如，前列腺鈣化可能導(dǎo)致前列腺炎的治療困難和易復(fù)發(fā)等等。

主動脈瓣膜鈣化病，是鈣化性心臟瓣膜病(Calcific heart valve disease,CHVD)的一種。它是一種因心臟主動脈瓣膜鈣化而引起的疾病，會引起栓塞從而導(dǎo)致腦卒中，還可能導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎，而嚴(yán)重危害人的健康。主動脈瓣膜鈣化病在世界范圍內(nèi)是一種常見且多發(fā)的疾病：在發(fā)達(dá)國家65歲以上的人群中，超過20％有不同程度主動脈瓣硬化，在我國50歲以上人群中瓣膜鈣化檢出率達(dá)12.5％，其中主動脈瓣受累占94.4％。據(jù)統(tǒng)計，近年來主動脈瓣膜鈣化病發(fā)病率仍呈逐年增高的趨勢。

瓣膜組織中的細(xì)胞主要包括有瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞(Valvular endothelial cells,VEC)、人瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(Valvular interstitial cells,VIC)、瓣膜前體細(xì)胞等。已有研究提出：人瓣膜間質(zhì)細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化所導(dǎo)致的骨基質(zhì)蛋白和鈣鹽含量增加可能是引發(fā)瓣膜鈣化發(fā)生的關(guān)鍵始動因素之一。

目前，主動脈瓣膜鈣化病最主要的治療手段是手術(shù)，例如，主動脈瓣置換術(shù)、主動脈去鈣化術(shù)和經(jīng)皮穿刺球囊瓣膜成形術(shù)等。然而，手術(shù)將不可避免地對患者帶來較高的風(fēng)險，如圍術(shù)期死亡率高、遠(yuǎn)期效果欠佳，同時還會加重患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

因此，存在對采用非手術(shù)方法來有效治療主動脈瓣膜鈣化病的強(qiáng)烈需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的問題是如何有效地治療或預(yù)防個體主動脈瓣膜鈣化病。

根據(jù)上述需求，在第一方面，本發(fā)明提供了川陳皮素在制備用于預(yù)防和/或治療個體的主動脈瓣膜鈣化病中的用途。

在本發(fā)明中，川陳皮素(NBT)是指CAS號為478-01-3；分子式為C₂₁H₂₂O₈的物質(zhì)；其主要來源于蕓香科川橘的果皮、酸橙的果皮、柑橘的葉和莖。

在本發(fā)明中，“預(yù)防和/或治療”是指預(yù)防和/或延緩疾病或病癥的發(fā)生或使之正常化。

在一個實施方案中，所述川陳皮素的濃度為10μM-50μM。

進(jìn)一步的，在優(yōu)選的實施方案中，所述川陳皮素的濃度為10μM-20μM。

更優(yōu)選的實施方案中，所述川陳皮素的濃度為10μM或20μM。

更優(yōu)選的實施方案中，所述川陳皮素的濃度為20μM。