[發(fā)明專利]一種兩親性氟硼染料有機(jī)物及其制備和在抑制眼角膜新生血管生長光敏藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811585940.6
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN109456351B
• 公開（公告）日: 2020-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曠桂超;高玲;姜文敏
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C09B23/10;A61K41/00;A61P9/00;A61P27/02;A61P29/00
• 代理公司: 43114 長沙市融智專利事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 張偉;魏娟

本發(fā)明公開了一種兩親性氟硼染料有機(jī)物及其制備和在抑制眼角膜新生血管生長光敏藥物中的應(yīng)用。基于經(jīng)典的氟硼染料合成路線及Knoevenagel等有機(jī)反應(yīng)合成一系列兩親性氟硼染料有機(jī)物，該兩親性氟硼染料有機(jī)物在水溶液中可以組裝形成1～100納米的納米粒子，能成功穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞中，且在680nm光照條件下，能產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而抑制眼角膜新生血管的生長，適用于角膜新生血管生長的光動力學(xué)治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型氟硼染料有機(jī)物，特別涉及一種兩親性氟硼染料有機(jī)物及其合成方法，還涉及兩親性氟硼染料有機(jī)物在抑制眼角膜新生血管生長藥物中的應(yīng)用，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氟硼熒二吡咯(BODIPY)是當(dāng)前受到人們廣泛關(guān)注的一類熒光色團(tuán)。BODIPY熒光分子具有非常優(yōu)異的光物理性質(zhì)[Chem.Rev.2007,107,4891–4932]，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：(1)高熒光量子產(chǎn)率，量子產(chǎn)率通常可以達(dá)到0.60以上，不少該類分子的量子產(chǎn)率接近于1。(2)高摩爾消光系數(shù)。(3)穩(wěn)定的光譜性質(zhì)，在沒有干擾基團(tuán)(如特定識別基團(tuán)、質(zhì)子化或去質(zhì)子化取代基等)時，溶劑極性和pH值等因素對熒光發(fā)射光譜的的影響較小。(4)較窄的熒光光譜峰寬，這使得熒光探針在分析中有著非常髙的檢測靈敏度，甚至微量的待測樣品，都可以使熒光探針分子發(fā)生明顯的光譜變化，從而反映出樣品的存在。(5)較高的光熱及化學(xué)穩(wěn)定性，保證了熒光分析過程中光譜信號的穩(wěn)定性以及可靠性。

除了以上提及的幾點優(yōu)異的光物理性質(zhì)外，在分子設(shè)計上，BODIPY也有易于多位點改性特點。如可以通過增加共軛程度或引入雜原子，其發(fā)射波長可以從500至800nm進(jìn)行調(diào)節(jié)[Chem.Soc.Rev.2014,43,4778-4823]；同時，也可以通過引入識別基元，制備一系列離子識別的BODIPY熒光探針[Chem.Soc.Rev.2012,41,1130-1172.]；另外，由于該色團(tuán)細(xì)胞毒性較低，引入各種細(xì)胞器識別基元，可以進(jìn)行細(xì)胞器內(nèi)熒光成像，從而應(yīng)用于光動力學(xué)治療與疾病診斷等領(lǐng)域。

生理狀態(tài)下，眼角膜的無血管化是維持屈光間質(zhì)透明、獲得清晰視覺的必要前提。但是由于炎癥、變性等諸多原因?qū)е戮S持角膜無血管的平衡因素被破壞，角膜緣的毛細(xì)血管侵入角膜周邊部以內(nèi)，形成角膜新生血管。角膜新生血管的出現(xiàn)，不僅破壞角膜的透明性，而且?guī)砜乖贵w復(fù)合物等炎癥因素，可能進(jìn)一步加劇角膜病變的發(fā)生和發(fā)展。目前針對以角膜血管翳為代表的一類眼部新生血管治療還有諸多困難,抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endotheliual growth factor,VEGF)盡管有效，但需要重復(fù)注射且費用昂貴；況且不是所有的新生血管都對抗VEGF藥物應(yīng)答良好，因此需要尋找新的抑制新生血管的治療策略或者藥物。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有角膜新生血管治療存在的問題，本發(fā)明的第一個目的是在于提供一種具有兩親性的氟硼染料有機(jī)物，該氟硼染料有機(jī)物在水溶液中易于聚集成納米尺寸膠束，對細(xì)胞膜具有很好的穿透能力，其對毒性低，對正常細(xì)胞安全無毒，且在680nm近紅外長波光照射下，可以產(chǎn)生單線態(tài)氧，能夠抑制眼角膜新生血管生成，可以作為光敏藥物用于眼角膜新生血管光動力學(xué)治療。

本發(fā)明的第二個目的是在于提供一種簡單、低成本制備兩親性氟硼染料有機(jī)物的方法。

本發(fā)明的第三個目的是在于提供氟硼染料有機(jī)物在制備抑制眼角膜新生血管生成的光敏藥物中的應(yīng)用，氟硼染料有機(jī)物能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，在近紅外長波光照射下，可以產(chǎn)生單線態(tài)氧，能夠抑制眼角膜新生血管生成，可以作為用于眼角膜新生血管光動力學(xué)治療新型光敏藥物應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種兩親性氟硼染料有機(jī)物，其具有式I結(jié)構(gòu)：

其中，

R₁為氫或甲基；

R₂為C₁～C₅烷基；