[發明專利]甘草酸在制備促進髓鞘再生抑制神經炎癥藥物的應用

在審

• 申請號: 201811580991.X
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN109528738A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 李星;楊婷;張媛;張菲
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P25/00;A61P25/02
• 代理公司: 西安恒泰知識產權代理事務所 61216
• 代理人: 李鄭建

本發明公開了甘草酸在制備促進髓鞘再生抑制神經炎癥藥物的應用，經實驗表明，甘草酸能有效地緩解炎癥反應和抑制脫髓鞘病變，緩解急性和慢性實驗性自身免疫性腦脊髓炎病程發展，在銅腙誘導的脫髓鞘模型中促進髓鞘再生，體外機制研究發現甘草酸能直接通過調節GSK?3β信號通路誘導少突膠質前體細胞的分化，顯著促進少突膠質細胞的成熟分化和刺激髓鞘蛋白的合成。甘草酸促進髓鞘再生機制的闡明為治療脫髓鞘疾病和多發性硬化癥提供了新的依據，為中樞神經系統脫髓鞘疾病等提供了臨床可用的新藥物。

技術領域

本發明屬于含天然藥物有效成分的醫藥配制品技術領域，具體涉及甘草酸(Glycyrrhizic Acid)在制藥方面的新用途。

背景技術

多發性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)及其動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)，是中樞神經系統(CentralNervous System,CNS)的慢性自身免疫疾病，伴有顯著的脊髓損傷和炎癥，軸突喪失和脫髓鞘。疾病過程可以廣義地定義為急性神經炎癥反應和慢性脫髓鞘疾病。在我國的發病率逐年提高，多發于20-40歲女性，80％左右呈復發-緩解病程。在MS起始階段，髓鞘反應性CD4⁺T細胞在外周被激活并大量增殖，越過血腦屏障(Blood-Brain Barrier,BBB)進入CNS，并激活一系列以攻擊髓鞘為特征的CNS免疫反應。在MS/EAE的慢性階段，疾病進展與脫髓鞘，軸突損傷和神經元丟失有關。目前臨床治療的常見方法是降低炎性反應以延緩疾病的進展，但對已經損傷的髓鞘尚無有效的針對性治療措施，是脫髓鞘類疾病治療的瓶頸。

成熟少突膠質細胞(Oligodendrocyte,OLG)是中樞神經系統內形成髓鞘的細胞(myelin-forming cell)，由少突膠質前體細胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPC)分化形成。髓鞘受損后，OPC激活，通過增殖、遷移募集到受損部位并分化成為新的少突膠質細胞實現髓鞘再生。盡管在多發性硬化損傷區域存在大量的少突膠質細胞前體，但是分化為成熟的少突膠質細胞數量則非常有限。已有研究結果表明，在多發性硬化損傷區域，有大量的抑制分子阻礙了少突膠質細胞前體向成熟的少突膠質細胞的分化。然而，這些抑制分子如何抑制少突膠質細胞前體分化的分子機制尚不明確，這也是目前缺乏有效的髓鞘再生藥物的原因。

近年來許多中藥和草藥成分在治療EAE方面表現出顯著效果。其中甘草酸(GA)是一種三萜皂苷，是從甘草(Glycyrrhiza glabra)的根和根莖中獲得的天然成分。甘草已被廣泛用作草藥和天然甜味劑，其具有廣泛的藥理活性，如抗炎，抗病毒和抗腫瘤等。

甘草作為一種常用中藥，已被人們接受和使用，其主要成分是甘草甜素、甘草甙、甘草酸甘草類黃酮、后幕比檀素、刺芒柄花素、槲皮素等。

甘草酸(GA)具有解毒，抗炎，鎮咳，抗腫瘤，抗潰瘍，抗菌等作用。同時，甘草甜素對艾滋病病毒具有抑制增殖作用；甘草次酸對骨髓瘤及腹水肝癌均有抑制作用。甘草酸具有明顯的抗利尿作用；甘草素、異甘草素具有抗潰瘍和解痙作用；甘草黃酮類尚具有抗氧和抑菌作用。

據相關報道，GA在幾種炎癥性疾病或相關實驗模型中有效，包括過敏反應和哮喘。盡管這些發現表明GA也可能對MS等自身免疫性疾病有益，但關于其藥理活性，細胞學基礎和GA作用的分子機制的重要問題仍有待研究。

發明內容

本發明的目的在于，提供甘草酸用于制備促進髓鞘再生抑制神經炎癥藥物的新用途，從而為多發性硬化和中樞神經系統脫髓鞘疾病等提供一種新的候選藥物。