[發明專利]KMT1A抑制劑在制備膀胱癌抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201811579708.1
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN109602908A
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 喻長遠;楊昭;成冬曉;白素杭;鐘博;張富涵;沈宗毅;魏振華;張琨
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

本發明涉及KMT1A抑制劑在制備膀胱癌抗腫瘤藥物中的應用。本發明揭示了KMT1A抑制劑可以有效地抑制膀胱癌生長。相較于正常膀胱上皮細胞，KMT1A在膀胱癌細胞中特異性高表達，所以所述的KMT1A抑制劑通過靶向抑制KMT1A基因的表達，作用于KMT1A?GATA3?STAT3信號通路，使GATA3基因的轉錄水平增加；GATA3的表達上調進一步阻遏STAT3的轉錄，導致STAT3蛋白磷酸化水平降低，從而抑制膀胱癌干細胞的干性維持和腫瘤形成。

技術領域

本發明涉及腫瘤分子生物學領域和化學藥物領域，具體涉及KMT1A抑制劑在抗腫瘤藥物制備中的應用。

背景技術

膀胱癌的發生、發展是一個多因素、多步驟的復雜過程，但其發病機制還沒有研究清楚。目前臨床上采用的是非靶向、非特異的外科切除結合膀胱灌注化學藥物的治療方法，該治療策略總體緩解率僅為26％，臨床上目前還沒有針對膀胱癌預防和靶向治療的有效策略。

膀胱癌干細胞作為靶向治療的最佳選擇，具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能，是膀胱癌發生、發展、復發和轉移的根源。但膀胱癌干細胞自我更新的分子機理仍不清楚。

科學研究表明二甲雙胍雖然不能抑制原位膀胱癌模型中膀胱癌的形成，但能減緩浸潤性膀胱癌形成的時間以及減少浸潤性病變的數量。二甲雙胍能夠誘導膀胱癌細胞出現G0/G1周期阻滯、激活膀胱癌細胞中的AMPK并下調cyclin D1蛋白的表達，抑制膀胱癌細胞的增殖；同時能夠有效抑制STAT3的磷酸化和活化，通過抑制STAT3通路的激活，從而抑制膀胱癌干細胞的增殖、促進膀胱癌干細胞的凋亡。

盡管轉錄因子GLI1、STAT3、BMI1、GATA3和CTNNB1可能參與了膀胱癌干細胞的干性維持，但這些轉錄因子在正常膀胱干細胞中也具有重要的功能，不適合作為膀胱癌治療的特異性靶點。因此，亟需闡明膀胱癌干細胞自我更新的新機制，尋找有效預防和靶向治療膀胱癌的新型措施。

本發明人前期研究發現組蛋白甲基轉移酶KMT1A在膀胱癌干細胞中顯著高表達，而在正常膀胱上皮細胞中不表達。KMT1A可催化H3K9me3甲基化修飾，通常和HP1形成復合物，促進異染色質的形成并抑制基因轉錄，在細胞分化和細胞周期調控中發揮重要作用。當KMT1A功能缺失后，KMT1A-GATA3-STAT3信號通路受到抑制，使GATA3基因的轉錄水平增加；GATA3的表達上調進一步阻遏STAT3的轉錄，導致STAT3蛋白磷酸化水平降低，使膀胱癌干細胞的小球形成能力和腫瘤形成能力受到明顯削弱。表明KMT1A是膀胱癌干細胞靶向抑制的一個潛在靶點。

發明內容

1)KMT1A抑制劑在制備特異性抑制膀胱癌細胞或膀胱癌干細胞的細胞增殖、細胞周期和細胞凋亡的藥物中的應用。

2)在KMT1A-GATA3-STAT3信號通路中，組蛋白甲基轉移酶KMT1A介導的GATA3基因的轉錄阻遏，促進了STAT3的表達上調和蛋白磷酸化激活，實現了膀胱癌干細胞的干性維持。KMT1A抑制劑通過靶向抑制KMT1A基因的表達，作用于KMT1A-GATA3-STAT3信號通路，使GATA3基因的轉錄水平增加，GATA3的表達上調進一步阻遏STAT3的轉錄，導致STAT3蛋白磷酸化水平降低，從而達到抑制膀胱癌干細胞自我更新的效果。

3)在另一優選例中，所述的KMT1A抑制劑包括：KMT1A小分子抑制劑Chaetocin；干擾KMT1A基因表達的干擾分子；或特異性下調KMT1A的基因編輯或基因沉默試劑。

4)在本發明的另一方面，提供一種用于抑制膀胱癌的藥物組合物，所述藥物組合物包括：KMT1A抑制劑。

5)在本發明的另一方面，提供一種用于抑制膀胱癌的藥盒，所述的藥盒中含有KMT1A抑制劑；或所述的藥盒中含有所述的藥物組合物。

6)在另一優選例中，所述的藥盒中還包括選自下組的一種或多種：膀胱癌化療藥物；膀胱癌放療藥物；使用說明書。