[發明專利]具有抑制病毒復制活性的核苷磷酸酯類似物、制備方法及其藥物用途

在審

• 申請號: 201811577487.4
• 申請日: 2018-12-21
• 公開（公告）號: CN109627272A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 劉洪海
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H19/20;C07H19/056;C07H1/00;C07F9/6558;C07F9/6561;A61P31/14;A61K31/683;A61K31/7056;A61K31/7068;A61K31/708;A61K31/7072
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 謝泳祥

1.具有結構(Ia)的化合物，其鹽、互變異構體或游離堿

其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；

這里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自獨立地是H、D、F、Cl、CH₃、NH₂或環丙氨基；

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²、Ri³；

這里，X₂、Y₂、X₃、Y₃、Y₄各自獨立地是H、F、Cl、OH、CH₃或N₃；

Z₁＝O，C＝CH₂；

Z₂＝O，CH₂；

Z₃、Z₄各自獨立地是O或S；

X、Y各自獨立地是H或D；

A＝OC(O)O，OC(O)或C(O)O；

R²²＝H，C₁－C₆烷基；

R_b＝R⁰，R²，R⁴；這里，R⁰＝H，C₁－C₆烷基；R²＝CH₂AR²²；R⁴＝芳基。

2.如權利要求1所述的化合物(Ia)，其鹽、互變異構體或游離堿，其特征在于，優選A＝OC(O)O；R²²優選異丙基、異丁基、新戊基；R⁴優選苯基。

3.如權利要求1－2所述的化合物，其鹽、互變異構體或游離堿，其特征在于，磷原子為手性原子，優選其單一構型S_(P)構型或R_(P)構型或S_(P)構型與R_(P)構型任一比例的混合物。

4.如權利要求1－3所述的化合物，其鹽、互變異構體或游離堿，其特征在于，所優選的化合物結構式如下：

5.一種制備權利要求1－4所述的核苷磷酸酯化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路線如下：

這里：Base、Ri、X，Y，A、R²²、R_b定義同權利要求1；

在堿性條件下，K2與三氯氧磷反應后，加入R_bOH反應，再加入五氟苯酚反應得到化合物F2B－1和F2B－2；在低溫條件下，化合物F2B－1或F2B－2與核苷反應，分別得到化合物N2B－2或N2B－1。

6.根據權利要求1－4所述的核苷磷酸酯化合物，其特征是：與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑以及納米制劑，以適合于經口或胃腸外給藥；給藥方法包括，但不限于皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。

7.一種包含權利要求1所述的核苷磷酸酯化合物的醫藥組合物。

8.根據權利要求7所述醫藥組合物，其特征是：還含有獨立地選自以下藥物的其他治療劑：利巴韋林(Ribavirin)、干擾素、丙肝NS3蛋白酶抑制劑、HCV逆轉錄酶NS5B非核苷抑制劑、HCV逆轉錄酶NS5B核苷抑制劑、NS5A抑制劑以及NS5A抑制劑的增效劑、進入抑制劑、環孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B抑制劑、親環素抑制劑。