[發(fā)明專利]具有抑制病毒復制活性的核苷磷酸長鏈酯類似物、制備方法及其藥物用途

在審

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• 申請日: 2018-12-21
• 公開（公告）號: CN109503688A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設計）人: 劉洪海
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山科學技術(shù)學院
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H19/20;C07H19/056;C07F9/6558;C07F9/6561;A61K31/7072;A61K31/708;A61K31/7076;A61K31/675;A61K31/683;A61K45/06;A61P31/14
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 謝泳祥

本發(fā)明公開了一組具有抑制病毒復制活性的核苷磷酸長鏈酯類似物、制備方法及其藥物用途。本發(fā)明公開的新型核苷磷酸長鏈酯類似物在抗丙肝活性方面顯著優(yōu)越于臨床應用的索非布韋，在手性磷原子上，長鏈烷氧基烷基取代苯基，羥基取代氨基酸，在所測細胞系中顯示顯著降低了細胞毒性，提高了抗病毒活性，具有非常好的臨床應用前景。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一類新型的核苷磷酸長鏈酯類似物的制備方法及其藥物組合物和用途，特別是作為治療丙型肝炎的用途。

背景技術(shù)

丙型肝炎病毒(HCV)每年有3－4百萬新增的患者，世界衛(wèi)生組織估計在全世界的感染者已超過2億，在中國超過1000萬病人，HCV屬于黃病毒科肝病毒屬病毒。長期丙型肝炎病毒感染輕至炎癥，重至肝硬化、肝癌。

最初治療HCV感染的方法是干擾素以及干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法，僅50％的治療者對該方法有反應，且干擾素具有明顯的副作用，例如流行性感冒樣癥狀、體重減低以及疲乏無力，而干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法則產(chǎn)生相當大的副作用，包括溶血、貧血癥和疲乏等。

丙型肝炎發(fā)病機理仍未十分清楚，當HCV在肝細胞內(nèi)復制引起肝細胞結(jié)構(gòu)和功能改變或干擾肝細胞蛋白合成，可造成肝細胞變性壞死，表明HCV直接損害肝臟，導致發(fā)病起一定作用。

近幾年美國FDA批準了多個HCV藥物，包括蛋白酶抑制劑、核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑以及NS5A抑制劑等。FDA批準的蛋白酶抑制劑類藥物有三個：VX-950(Telaprevir)，SCH-503034(Boceprevir)和TMC435(Simeprevir)，蛋白酶抑制劑的缺點是易產(chǎn)生突變、毒性大、生物利用度差，對個別的基因類型有效。Telaprevir作為第一代的蛋白酶抑制劑已經(jīng)退出市場。高活性和廣譜的第二代和第三代蛋白酶抑制劑主要用作和其他丙肝藥物的聯(lián)合用藥的組分之一。

吉利德公司的丙型肝炎藥物索菲布韋(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir)2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于慢性丙型肝炎(HepatitisC)成人患者的治療。索菲布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干擾素(IFN)的需求。

但是，由于sofosbuvir在體內(nèi)生物利用度低，需要用較大的給藥劑量，丙肝患者需要接受長期治療，隨之帶來的病毒耐藥以及長期安全性問題不容忽視，因此，開發(fā)新的生物利用度高及更長的半衰期、藥效高的HCV感染治療藥物仍是臨床的迫切需求。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是對核苷磷酸長鏈酯類似物的結(jié)構(gòu)進行更進一步的改造，得到具有更高生物利用度、更低毒性和更高抗HCV病毒活性的新型核苷磷酸酯類似物，為今后深入研究與開發(fā)本發(fā)明化合物的抗病毒應用奠定基礎。

為解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明提供了具有通式結(jié)構(gòu)(Ia)的化合物，其鹽、互變異構(gòu)體或游離堿

其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；

這里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自獨立地是H、D、F、Cl、CH₃、NH₂或環(huán)丙基氨基。

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²、Ri³；