[發(fā)明專利]靶向癌胚抗原的嵌合抗原序列

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811577141.4
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN111349175A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發(fā)明（設計）人: 譚小軍;何秋明
• 申請（專利權）人: 譚小軍;何秋明
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

[0001]發(fā)明的名稱：靶向癌胚抗原的嵌合抗原序列。[0002]所屬技術領域：精準醫(yī)療；腫瘤免疫治療。[0003]所要解決的技術問題：CAR?T細胞脫靶效應限制了CAR?T細胞在實體瘤中發(fā)揮作用，且大多數(shù)實體瘤缺乏特異的腫瘤抗原且存在腫瘤異質性，尋找一種合適的靶標并設計合理的CAR序列成為了CAR?T治療實體瘤的首要解決目標。[0004]解決該問題的技術方案要點以及主要用途：癌胚抗原(CEA)廣泛存在于消化系統(tǒng)癌及其他系統(tǒng)癌，是一個廣譜性腫瘤標志物，因此本發(fā)明選擇CEA作為腫瘤靶標。IL7和CCL19是兩種趨化因子，研究顯示在CAR?T設計中加入這兩種因子，可以實現(xiàn)了腫瘤組織的完全消除，本研究在CAR?T的設計中同樣引入IL7和CCL19兩種趨化因子，以增強對CEA靶向腫瘤的殺傷能力。

技術領域

精準醫(yī)療；腫瘤免疫治療。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康及生命的一類常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率高、治療時間長、費用高、療效差等特點，給患者及社會都帶來了沉重的負擔。2018年國家家癌癥中心發(fā)布了中國最新癌癥數(shù)據(jù)，我國平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘就有7個人被確診，占全球新發(fā)病例的40%，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌是我國排位前5名的惡性腫瘤死因。根治性手術治療是早期癌癥的首選治療方式，但臨床確診的癌癥多數(shù)處于進展期（ⅢB、Ⅳ期），失去了手術治療的機會，5年的生存率不足5%。化療和放療是治療中晚期癌癥的有效方法，但生存期的改善目前仍不樂觀。主要是局部控制困難和存在遠端轉移,同時由于化療和放療缺乏特異性，取得療效的同時也會給患者帶來較大的毒副作用。因此，晚期癌癥患者多數(shù)生活質量差，耗費大量的醫(yī)療費用，經濟負擔非常沉重，亟需一種更加安全有效的治療方法。免疫治療技術是近年來隨生物技術迅速發(fā)展而興起的新一代腫瘤治療技術。2010年美國舉行的“國際腫瘤生物治療及基因治療年會”上,專家們一致認為免疫治療技術是目前已知的唯一一種有望完全殺滅癌細胞的治療手段，是繼手術、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術。腫瘤免疫治療是通過重新啟動并維持免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法；對手術治療、放療和化療都無能為力的一些晚期腫瘤甚至可以達到完全治愈的效果，代表著當今世界上最先進的腫瘤治療措施與理念。腫瘤免疫治療的思路主要是兩個方向，一是靶向腫瘤細胞，二是活化免疫細胞。當今腫瘤免疫治療最有效最有市場前景的主要包括兩大類，即CAR-T細胞療法和免疫免疫檢驗點的抑制劑療法。

CAR-T （Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受體T 細胞療法，它是通過基因工程改造和重新設計患者的免疫細胞，讓T細胞能夠識別腫瘤抗原的受體，然后在體外擴增后輸入腫瘤患者體內，使其可以特異性地識別腫瘤細胞，達到消滅腫瘤細胞的效果。2017年8月30日，F(xiàn)DA批準諾華(Norvartis)公司CAR-T 療法 Kymriah上市用于治療難治或至少接受二線方案治療后復發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。2017年10月18日， FDA 宣布批準了凱特公司（Kite Pharma）的 CAR-T 療法 Yescarta上市。用于治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療后復發(fā)的特定類型的成人大B細胞淋巴瘤患者。CAR-T 療法的一個顯著優(yōu)點：理論上只需通過一次CAR-T細胞注射治療, 就可以達到一勞永逸的治愈效果。目前國內共有近十項針對血液腫瘤和淋巴瘤的CAR-T通過了CFDA的審批。

CAR-T細胞脫靶效應限制了CAR-T細胞在實體瘤中發(fā)揮作用，且大多數(shù)實體瘤缺乏特異的腫瘤抗原且存在腫瘤異質性。結直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等實體瘤治療的手段主要以手術和放化療為主，總體療效欠佳，迫切需要尋找更為合理的治療方案，CAR-T技術為實體瘤的治療提供了新手段。腫瘤特異性抗原受體修飾的CAR-T細胞能夠特異性識別腫瘤抗原，高效殺傷腫瘤細胞。目前針對實體瘤的CAR-T研究較多，針對的靶標也各不相同，尋找一種合適的靶標并設計合理的CAR序列成為了CAR-T治療實體瘤的首要解決目標。