[發明專利]一種降糖肽及其應用

在審

• 申請號: 201811572732.2
• 申請日: 2018-12-21
• 公開（公告）號: CN109456395A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 沈新春;汪芳;呂奕;翁澤斌;劉永祥;湯曉智;方勇
• 申請（專利權）人: 南京財經大學;南京慕恩生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/415
• 分類號: C07K14/415;A61K38/16;A61P3/10;A61P3/06;A23L33/185;A23L33/18
• 代理公司: 南京匯盛專利商標事務所(普通合伙) 32238
• 代理人: 袁靜

本發明提供了一種降糖肽，具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列ADWGGPLPH。本發明還提供了所述降糖肽的修飾肽，在降糖肽的N端、C端或中間殘基上連接化學基團、氨基酸、多肽、蛋白質或PEG。本發明所述降糖肽，能夠促進高糖條件下平滑肌細胞的糖吸收，能改善糖尿病小鼠的糖耐量并且增強小鼠的血糖利用能力，顯著地降低血清總膽固醇和血清總甘油三酯，顯著地改善SOD水平并降低MDA水平，修復糖尿病小鼠肝臟氧化損傷，抑制糖尿病小鼠血漿中炎癥因子的產生，可以抗代謝綜合癥，可用于制備治療和/或預防糖尿病或高血脂癥的藥物或保健品。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及一種降糖肽及其應用。

背景技術

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是以胰島素相對或絕對不足為特征、高血糖癥為主要癥狀的代謝混亂疾病，胰島素分泌不足或相關功能受阻進而引發血糖升高，導致機體代謝紊亂，最終影響正常生理功能并引起并發癥如動脈粥樣硬化，白內障及胰腺炎等。常見的糖尿病分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。傳統抗糖尿病藥物存在諸多不足:最常見的治療方法為注射胰島素，但其給藥不便，且注射后易引發低血糖；二甲雙胍類藥物服用后不良反應嚴重。

發明內容

本發明提供一種能夠口服、安全性好、具有較好降糖效果的降糖肽。

本發明的另一目的是提供所述降糖肽的應用。

本發明的技術方案如下：

一種降糖肽，具有如SEQ ID NO：1 所示的氨基酸序列，具體為 Ala-Asp-Trp-Gly-Gly-Pro-Leu-Pro-His。

可采用現有技術領域常規方法對降糖肽進行修飾。

對于蛋白質和肽類藥物，在多數情況下，機體內的氨肽酶及羧肽酶很容易從常見的直鏈肽的兩端進行逐步的切割分解，使直鏈肽被降解。多肽修飾是改變肽鏈主鏈結構和側鏈基團的重要手段，已有大量文獻表明經過修飾后的多肽藥物可以顯著降低免疫原性、減少毒副作用、增加水溶性、延長體內作用時間、改變其生物分布狀況等等，明顯改善藥物的療效。

多肽類藥物常用修飾方法包括主鏈末端的修飾、中間殘基的修飾、環化、氨基酸替換、糖基化修飾及PEG 修飾等。

多肽類藥物常用的主鏈末端修飾方法是N端甲?；?、乙?；饔煤虲 端的酰胺化作用，分別對肽鏈兩端氨基和羧基進行保護，使多肽不會很快地被相應的多肽蛋白酶降解。目前這一技術已經廣泛應用于多肽的化學合成中。N 端乙?；ǔＪ窃诠滔嗪铣啥嚯姆磻恼麄€肽鏈組合完畢后，加入乙酸酐使其乙?；?。C 端的酰胺化則是通過選擇裂解產物為酰胺的樹脂或者選擇不同裂解方式來完成。主鏈末端連接不同長度的脂肪酸、主鏈C 端或N端的PEG 修飾及糖基化修飾，其基本原理都是增加多肽分子的相對分子量和空間位阻，提高其對多肽水解酶的穩定性，減少腎小球的濾過作用。替換肽鏈中的某幾個氨基酸是另一種推遲酶降解使多肽藥物的半衰期延長的方式，替換對象通常為肽鏈中的易酶解的氨基酸。此外，將L 型氨基酸替換為D 型非天然氨基酸也是氨基酸替換的一種常規方法。

本發明提供了一種降糖肽的修飾肽，其特征在于對降糖肽進行修飾，在降糖肽的N端、C 端或中間殘基上連接化學基團、氨基酸、多肽、蛋白質或PEG。

本發明所述降糖肽的修飾肽具體優選為：對降糖肽的N 端進行甲?；蛞阴；蛘咴贜端連接脂肪酸、肼基煙酰胺、二乙烯三胺五乙酸、肉豆蔻酸、十六酸或琥珀酰胺或PEG ；或者對降糖肽C 端進行酰胺化、或在C 端連有p-硝基苯胺、7-氨基-4-甲基香豆素；或者對降糖肽中間殘基進行糖基化、磷酸化、甲基化、乙?；⑾趸⒒撬峄蛘哌B接PEG 修飾或者降糖肽中間殘基偶聯蛋白質，其中：糖基化修飾最常用的為N- 糖基化和O-糖基化。

甲基化修飾肽包括側鏈甲基化修飾肽和N 端甲基化修飾肽。