[發明專利]以Optineurin為靶點在制備防治自身免疫性疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201811568313.1
• 申請日: 2018-12-21
• 公開（公告）號: CN109481684B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 翁勤潔;王佳穎;趙夢婷;楊麗君;楊波;何俏軍
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/713;A61K31/58;A61P37/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供以Optineurin為靶點在制備防治自身免疫性疾病藥物中的應用，所述藥物包括與OPTN蛋白特異性結合的抗體、Optineurin基因特異性的siRNA、sh?OPTN腺相關病、通式(I)所示的甾體類衍生物的Optineurin小分子抑制劑。本發明研究證明通過抑制Optn基因表達能抑制樹突狀細胞成熟，促進CD4⁺T細胞向抑炎的Th2和Treg極化，抑制CD4⁺T細胞向促炎的Th1和Th17極化，從而抑制自身免疫系統，起到治療自身免疫性疾病如多發性硬化癥和類風濕性關節炎的效果。本發明揭示了Optn基因在免疫細胞和免疫系統中的新角色，并以Optn基因或蛋白為靶點設計制備預防和/或治療自身免疫性疾病的藥物或其他治療手段。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，涉及以Optineurin為靶點在制備防治自身免疫性疾病藥物中的應用。

背景技術

視神經蛋白Optineurin(OPTN)由Optn基因編碼，主要作為自噬受體參與自噬的發生。目前該蛋白的功能尚未被完全闡明，有研究報道其與肌萎縮側索硬化、原發性開角型青光眼密切相關；在免疫方面有報道Optn基因在克羅恩腸炎及佩吉特骨病患者中異常表達，可能參與免疫性疾病的發生發展。自身免疫性疾病是免疫系統對機體自身成份發生免疫反應而引發的疾病，其主要的病理過程為：活化的樹突狀細胞分泌炎癥因子和趨化因子，并將自身抗原呈遞給原始的CD4⁺T細胞(Naive CD4⁺T)，使Naive CD4⁺T細胞活化、擴展并分化成不同亞型，包括致炎的Th1、Th17細胞，和抑炎的Th2和Treg細胞，最終啟動免疫應答。目前，已有100多種自身免疫性疾病，如多發性硬化癥、類風濕關節炎、紅斑狼瘡等，已成為心血管疾病和腫瘤之后的第三類主要疾病。這些疾病往往是慢性遷延不愈的，臨床上尚無有效的預防及治療藥物，最終導致殘疾或死亡。因此，亟需研發一種有效診斷和防治自身免疫疾病的藥物或其他治療手段。

發明內容

本申請的目的是提供以Optineurin為靶點在制備防治自身免疫性疾病藥物中的應用，所述藥物包括與OPTN蛋白特異性結合的抗體、Optn基因特異性的siRNA、sh-OPTN腺病毒、通式(I)所示的甾體類衍生物的Optn小分子抑制劑。

所述以Optineurin(Optn)(Gene ID:10133)為靶點包括采用基因敲除、基因敲減或者化學藥物降低Optn的表達或者使Optn沉默。

所述自身免疫性疾病包括多發性硬化癥，類風濕性關節炎，在此不做限定。

其中：

所述siRNA的正義鏈如Seq ID No.1所示序列，反義鏈如Seq ID No.2所示序列，sh-OPTN腺病毒質粒序列如Seq ID No.3所示：

Seq ID No.1：5’-GCCUGUUGUUUGAGAUGCAAA-3’

Seq ID No.2：5’-UUUGCAUCUCAAACAACAGGC-3’

Seq ID No.3：TTTGAGGAGCTTTCGGCCTGGACAGAGAA。

通式(I)所示的甾體類衍生物的結構通式為：

尤其為式(II)所示化合物：

本申請的Optn基因敲除能抑制樹突狀細胞成熟，促進CD4⁺T細胞向抑炎的Th2和Treg極化，抑制CD4⁺T細胞向促炎的Th1和Th17極化，從而抑制自身免疫系統。

本申請提供的小分子抑制劑，尤其(II)所示化合物，經過研究證實該小分子抑制劑可以特異性的抑制Optn基因表達，達到治療自身免疫性疾病的目的。