[發明專利]靶向CCR4嵌合抗原受體的方法和用途

在審

• 申請號: 201811567429.3
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111349173A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 王海鷹
• 申請（專利權）人: 上海恒潤達生生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/867;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00;A61P35/02
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本發明涉及靶向CCR4的嵌合抗原受體及其用途。具體而言，本發明提供一種多核苷酸序列，選自：(1)含有依次連接的抗CCR4單鏈抗體的編碼序列、人CD8α鉸鏈區的編碼序列、人CD8跨膜區的編碼序列、人41BB胞內區的編碼序列、人CD3ζ胞內區的編碼序列；和(2)(1)所述多核苷酸序列的互補序列。本發明還提供相關的融合蛋白、含所述編碼序列的載體，以及所述融合蛋白、編碼序列、載體的用途。

技術領域

本發明屬于嵌合抗原受體領域，具體涉及靶向CCR4嵌合抗原受體及其用途。

背景技術

C-C基序趨化因子受體4(CCR4)是七個跨膜G蛋白偶聯的細胞表面受體分子(或者稱為CD194)，其在造血系統的細胞上具有選擇性表達(Yoshie and Matsushima,IntImmunol.2015；27(1):11-20；Solari and Pease,Eur J Pharmacol.2015；.pii:S0014-2999(15)30011)。在健康個體的外周血中，CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Τ調節(Treg)細胞，T_H2和T_H17細胞以及血小板顯示出優勢的CCR4表達(Hirahara et al.,J Immunol.2006；177(7):4488-4494；D'Ambrosio et al.,J Immunol.1998；161(10):5111-5115；Annunziato et al.,JExp Med.2007；204(8):1849-1861；Clemetson et al.,Blood.2000；96(13):4046-4054；Abi-Younes et al.,Thromb Res.2001；101(4):279-289).正如其他趨化因子受體所見，盡管CCR4在其配體特異性中顯示出一定程度的混雜性，但C-C趨化因子CCL17和CCL22是該受體的主要高親和力配體，而MCP-1，MIP-1和RANTES也顯示出顯著的配體活性(Andrew etal.,J Immunol.1998；161(9):5027-5035；Imai et al.,J Biol Chem.1998；273(3):1764-1768；Zlotnik et al.,Immunity.2000；12(2):121-127).在多種腫瘤中觀察到CCL17和CCL22異常過表達，特別是由基質細胞過表達，包括乳腺癌，卵巢癌，胃癌和食道癌以及淋巴惡性腫瘤如霍奇金病(Gobert et al.,Cancer Res.2009；69(5):2000-2009；Fialova A etal.,Int J Cancer.2013；132(5):1070-1079；Curiel et al.,Nat Med.2004；10(9):942-949；Yang et al,PLoS One.2015；10(3):e0120059；Maruyama et al.,Dis Esophagus2010；23(5):422-429；Ishida et al.,Cancer Res.2006；66(11):5716-5722)。這是CCR4攜帶Tregs大量流入這種惡性腫瘤的腫瘤微環境的主要驅動因素，這種惡性腫瘤不僅會阻礙有效的抗腫瘤免疫反應，還會促進腫瘤的運輸和轉移。