[發(fā)明專(zhuān)利]一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811567013.1
• 申請(qǐng)日: 2018-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109721585B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞傳明;鄭祥云;衛(wèi)禾耕;姜昕鵬;邵鴻鳴;金逸中
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江永太科技股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D337/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D337/12
• 代理公司: 杭州浙科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將如式（I）所示的多取代2,3-二氟-6-鹵代芐醇置于溶劑A中，加入鹵化物，在0-50℃下攪拌反應(yīng)2-8小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)水洗、干燥，得到式（II）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐鹵；

2）將二苯二硫醚置于溶劑B中，惰性氣體保護(hù)下攪拌混合，加入堿和還原劑并于30~80℃下密閉反應(yīng)10-30分鐘，再加入步驟1）所得式（II）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐鹵，繼續(xù)反應(yīng)2-6小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)水洗、干燥，得到式（III）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐基苯硫醚；

3）將式（III）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐基苯硫醚置于溶劑C中，惰性氣體保護(hù)下加入格氏試劑，與-78℃~0℃下反應(yīng)2-5h，再通入CO₂繼續(xù)反應(yīng)1-3h，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)水洗、干燥，得到式（IV）所示的3,4-二氟-2-（（苯硫基）甲基）苯甲酸；

4）式（IV）所示的3,4-二氟-2-（（苯硫基）甲基）苯甲酸與酰氯經(jīng)傅克酰基化反應(yīng)合成得到式（Ⅴ）所示的7,8-二氟二苯并[b, e]硫雜七環(huán)-11(6H)-酮，即制得所述巴洛沙韋關(guān)鍵中間體；

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟1）中，鹵化物為三溴化磷、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、氯水、溴水、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸中的一種或兩種以上混合物；溶劑A為四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一種或兩種以上混合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟1）中，式（I）所示的多取代2,3-二氟-6-鹵代芐醇與鹵化物投料摩爾比為1:1.5-10；溶劑A的體積與式（I）所示的多取代2,3-二氟-6-鹵代芐醇的物質(zhì)的量的比為1.5-3:1，體積的單位為mL，物質(zhì)的量的單位為mmol。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟2）中，堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水、氫氧化鈣中的一種或兩種以上混合物；還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅粉中的一種或兩種以上混合物；溶劑B為丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一種或兩種以上混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟2）中，式（II）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐鹵與二苯二硫醚物質(zhì)的量比為1:0.4-0.6，二苯二硫醚與堿、還原劑的物質(zhì)的量之比為1:0.5-2:0.5-2；溶劑B的體積與式（II）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐鹵的物質(zhì)的量之比為2.5-5:1，體積的單位為mL，物質(zhì)的量的單位為mmol。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟3）中，格氏試劑為氯丙烯鎂、烯丙基溴化鎂、芐基氯化鎂、正丁基氯化鎂、叔丁基氯化鎂、2-丁烯基氯化鎂、環(huán)丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂；溶劑C為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、乙腈中的一種或兩種混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種巴洛沙韋關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于步驟3）中，式（III）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐基苯硫醚與格氏試劑的物質(zhì)的量之比為1:1.3-5；溶劑C的體積與式（III）所示的2,3-二氟-6-鹵代芐基苯硫醚的物質(zhì)的量之比為2-5:1，體積的單位為mL，物質(zhì)的量的單位為mmol。