[發明專利]一種N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮雜合衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811565381.2
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN109535174B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 譚相端;段小群;劉文濤;周異歡;彭彥芬;黃默涵;蒙杰雲;呂玉彬
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P31/04;A61K31/407
• 代理公司: 桂林市華杰專利商標事務所有限責任公司 45112
• 代理人: 楊雪梅

本發明公開一種N?芳基二硫吡咯酮?吡喃酮雜合衍生物及其制備方法和應用，提供了結構式如下式（I）、（II）所示衍生物，式中Ar選自C6?C10的芳基或者含有1?3個各自獨立地選自N、O、或者S的雜原子的3?10元的雜環；X選自NH、NCH₃、O中的一種；n獨立地選自2，3，4，5，6，7。制備時選擇不同的N?芳基二硫吡咯酮化合物為原料，與吡喃酮羧酸衍生物通過酰化反應進行雜合，得到目標衍生物。制得的衍生物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物作為細菌RNA聚合酶抑制劑，用于抗菌藥物的開發。（）（）。

技術領域

本發明屬于新藥設計及合成領域，具體是一種N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮雜合衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，細菌耐藥性的不斷增加，使得新型抗生素在醫藥領域占據重要地位。抗生素的濫用不僅導致藥品不良事件和藥源性疾病的發生，而且更易導致耐藥性的產生。當前重要的耐藥菌已發現耐萬古霉素金葡菌(VRSA)；結核桿菌耐藥可對雷米封或利福平等單藥耐藥，也可以對利福平、雷米封、乙胺丁醇等多藥同時耐藥。因此開發新型抗菌藥已成為當務之急。

細菌RNA聚合酶(RNA polymerase，RNAP)在細菌的生命周期中發揮重要的作用，是催化轉錄合成RNA的關鍵酶。RNAP抑制劑可通過作用于RNAP的活性中心及其附近，通過阻止細菌的RNAP鏈的延伸從而抑制RNAP的活性，近年來已成為備受關注的靶點之一。細菌RNAP是一種由多個亞基組成的蛋白質復合體，參與菌體內幾乎所有mRNA、rRNA和tRNA的合成。細菌的RNAP核心酶的開關區(switch region)是一個新型的潛在藥物作用靶標。RNAP開關區具有四大特點：(1)細菌RNAP開關區的氨基酸序列高度保守。在革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌中，RNAP開關區的氨基酸序列都相差無幾，使得針對RNAP開關區域的抑制劑具有廣譜抑制的功效；(2)細菌RNAP開關區的氨基酸序列和人體內RNAP I、RNAP II和RNAP III完全不同，表明針對RNAP開關區的抑制劑具有抑制細菌的專一性；(3)細菌RNAP開關區距離利福霉素類藥物的作用活性區域較遠，表明針對RNAP開關區的抑制劑不會對利福霉素耐藥的菌株產生交叉耐藥現象。

二硫吡咯酮(Dithiolopyrrolone)類化合物在近年來研究發現具有很好的抗菌活性，如多種真菌、寄生蟲、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、耐酸菌等都具有良好的抑制作用。利福霉素通過結合在RNAP活性中心附近，阻止RNA初期產物的形成從而抑制RNAP的活性，而二硫吡咯酮類化合物可能是通過阻止細菌RNAP鏈的延伸從而抑制RNAP的活性。這些研究表明二硫吡咯酮類化合物對RNAP的抑制位點與利福霉素不同，鑒于此，二硫吡咯酮類化合物被認為是設計下一代RNAP抑制劑的熱門骨架結構之一。

天然存在的二硫吡咯酮類化合物被證明具有抗菌活性，天然存在的二硫吡咯酮類化合物的N-4位都是H或者-CH₃，一些化學合成的二硫吡咯酮類化合物及它們的抗微生物活性也有報道(D.SBhateY.M.Sambray,Antibiotic Bulletin,1963,6(1):17-18；KatsuakiHagio,et al.Bull.Chem.Soc.Jpn,1974,47:1484-1489；WO9505384)。近年來，化學家們對天然存在二硫吡咯酮類化合物進行了大量的結構改造，主要體現在6位氨基的修飾，也有對N-4位引進了芳基，有相關文獻報道了N-芳基二硫吡咯酮衍生物具有抗腫瘤、升高白細胞等活性，例如：CN102219724A，CN10138137，CN101522688A,CN1642959A,CN1276723A等。也有文獻報道，把天然抗生素全霉素和Myxopyronin中的吡喃酮(Pyrone)骨架雜合，合成了一系列新的二硫吡咯酮-吡喃酮雜合分子，該系列化合物具有顯著抑制大腸埃希菌(Escherichiacoli)RNAP活性，這類雜合分子對RNAP的抑制活性還有待進一步提高，例如ACSMed.Chem.Lett.2013,4:220-224。但到目前為止，未見任何文獻和專利報道N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮雜合衍生物具有細菌RNA聚合酶抑制活性。