[發(fā)明專利]一種丙戊酸鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811564128.5
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111349003B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉衛(wèi)國;黃正功;陽海;龍道兵;陳剛
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C53/128
• 分類號: C07C53/128;C07C27/02;C07C51/41;C07C69/24;C07C67/343
• 代理公司: 成都高遠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本方法以戊酸乙酯為原料，在戊酸乙酯的醚類溶液中加入吡咯金屬試劑的甲基叔丁基醚溶液，然后加入鹵丙烷進行烷基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后滴加弱酸性溶液終止反應(yīng)，水洗后得到中間產(chǎn)物；然后在中間產(chǎn)物的醇類溶劑中加入氫氧化鈉溶液，發(fā)生皂化反應(yīng)，結(jié)束后，純化得到丙戊酸鈉。本方法反應(yīng)路線短，總收率高；同時，原料易得，成本低，可操作性強，易于工業(yè)化。本方法制備丙戊酸鈉的摩爾總收率≥86.0％，最終產(chǎn)品純度≥99.5％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種丙戊酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)

丙戊酸鈉(sodium valproate)化學名為2-丙基戊酸鈉，是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥， 對多種原因引起的驚厥，均有不同程度的對抗作用。對人的各型癲癇如對各型小發(fā)作、肌 陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效。丙戊酸鈉口服片吸收快而完全， 主要分布在細胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合，多用于其它抗癲癇藥無效的各型癲 癇病人，尤以小發(fā)作為最佳。

目前，通常使用的制備丙戊酸的方法如下：

US4127604A公開的制備丙戊酸鈉的方法，具體路線如下：

該方法合成路線長，反應(yīng)條件較苛刻，中間體需要進行脫掉羧基的反應(yīng)，該反應(yīng)需要 在190℃下才能順利進行，氰基水解成相應(yīng)的羧基也相對困難；尤其后兩步反應(yīng)收率低，總成本高。

US2016122282A公開的另一種制備丙戊酸鈉的方法，具體路線如下：

該方法合成路線長，反應(yīng)條件較苛刻，需要使用濃堿，并且高溫下才能使得脫掉乙酰 基的反應(yīng)順利進行；同時副產(chǎn)物多，收率低，操作條件相對苛刻，不易工業(yè)化。

CN102241582A公開的另一種制備丙戊酸鈉的方法，具體路線如下：

該方法合成路線長，反應(yīng)脫羧時需要使用較大的反應(yīng)器，單位設(shè)備的利用率低；反應(yīng) 總收率低。

因此，亟需提供一種路線短，收率高，成本低，可操作性強，易于工業(yè)化的方法來制備丙戊酸鈉。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉的制備方法，包括以下步驟：

其中，M表示金屬原子，X表示鹵素原子；

(1)在化合物I的醚類溶液a中，加入吡咯金屬試劑的醚類溶液b，然后加入鹵丙烷進行烷基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，滴加弱酸性溶液終止反應(yīng)，水洗，濃縮，得到化合物II；

(2)在化合物II的醇類溶劑中，加入堿性溶液，發(fā)生皂化反應(yīng)，結(jié)束后，純化，得到化合物III。

進一步地，步驟(1)中，所述吡咯金屬試劑為吡咯鋰試劑；和/或，醚類溶液a中的醚類溶劑為甲基叔丁基醚，四氫呋喃，甲基四氫呋喃中的一種；醚類溶液b中的醚類溶劑為 甲基叔丁基醚；和/或，鹵丙烷為溴丙烷；和/或，弱酸性溶液為氯化銨溶液；和/或，控制 加入吡咯金屬試劑之前的體系溫度為-60～10℃，加入吡咯金屬試劑后的反應(yīng)溫度為-50～ 10℃；和/或，加入吡咯金屬試劑后攪拌時間為1～7小時；和/或，化合物I的醚類溶液a 中，醚類溶劑與化合物I的質(zhì)量比為3:1～15：1；和/或，吡咯金屬試劑的醚類溶液b中， 醚類溶劑與吡咯金屬試劑的質(zhì)量比為0.3：1～3：1；和/或，化合物I與吡咯金屬試劑的摩 爾比為1：0.8～1：3.0，化合物I與鹵丙烷的摩爾比為1：0.9～1：2.0。