[發明專利]一種甲磺酸卡莫司他晶型及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811560562.6
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111349021B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 李緯;王正澤;林輝;鐘雪彬
• 申請（專利權）人: 北京亦度正康健康科技有限公司
• 主分類號: C07C279/18
• 分類號: C07C279/18;C07C277/08;C07C303/44;A61K31/245;A61P1/18;A61P29/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 杜靜

本發明提供一種甲磺酸卡莫司他的晶型物，其粉末X?射線衍射2θ值在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的兩處或更多處有特征吸收峰。本發明的甲磺酸卡莫司他晶型穩定性好，溶出速率快，適合于制藥工業化生產及使用。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，具體涉及一種N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸鹽即甲磺酸卡莫司他晶型及其制備方法和應用。

背景技術

甲磺酸卡莫司他，化學名為N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸鹽，結構式為：

甲磺酸卡莫司他是由日本小野藥品工業研究所研究開發的非肽類蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶、補體第一成分的r亞成分(C1r)及補體第一成分酯酶(C1esterase)有很強的抑制作用。本品口服后，迅速作用于機體的激肽生成系統、纖維蛋白溶解系統、凝血系統及補體系統，抑制這些體系酶活性的異常亢進，從而控制胰腺炎的炎癥，緩解疼痛，降低淀粉酶值。甲磺酸卡莫司他目前在我國暫未上市，南京長澳醫藥科技有限公司已獲得本品及其片劑的臨床批件。開發這類在國內目前未上市的新藥具有廣闊的市場應用前景，為臨床治療慢性胰腺炎急性癥狀提供了一種新的治療方案。

文獻藥學與臨床研究,2016,24(04):321-323和專利US4021472、JP4545911B2、DE950637、CN104402770等報道了甲磺酸卡莫司他的合成方法，到目前為止沒有關于甲磺酸卡莫司他晶型方面的專利和文獻報道，僅有日本上市片劑說明書描述活性成分熔點為194～198℃。

多晶型現象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，選擇最適合開發的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。

本發明人在甲磺酸卡莫司他的合成研究過程中，發現了一種新的甲磺酸卡莫司他的晶型。

發明內容

本發明一方面提供一種甲磺酸卡莫司他的晶型物質，本發明將其命名為A晶型。

本發明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射線衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的兩處或更多處有吸收峰。

在一種實施例中，本發明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射線衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的五處或更多處有吸收峰。

在一種實施例中，本發明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射線衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°處有吸收峰。

在一種實施例中，本發明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射線衍射圖的衍射峰包括：

更進一步的，本發明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射線衍射圖如圖1所示。