[發明專利]DPP9基因在制備治療胃癌藥物及其診斷試劑盒中的應用

在審

• 申請號: 201811554056.6
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109706243A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 黃劍飛;王營靜
• 申請（專利權）人: 南通大學附屬醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

本發明公開了DPP9基因在制備有關胃癌診斷性試劑盒及靶向治療藥物中的應用。通過臨床胃癌組織芯片（TMA）的免疫組化證實DPP9在胃癌組織中的表達比癌旁非癌組織高，且高表達DPP9患者預后較差；此外，本發明還通過體外細胞功能學實驗，證實轉染DPP9?shRNA后的AGS細胞，細胞增殖和侵襲遷移能力明顯下降，而轉染了Flag?DPP9后的HGC27細胞，DPP9上調引起細胞增殖和侵襲遷移能力顯著升高；本發明還證實干擾DPP9的胃癌細胞對奧沙利鉑藥物的敏感性提高，而過表達DPP9的胃癌細胞的對奧沙利鉑藥物敏感性降低。綜上所述，DPP9在制備胃癌診斷性試劑盒和靶向治療藥物方面有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于癌癥精準醫療藥物技術領域，具體涉及DPP9基因作為胃癌診療靶點的用途。

背景技術

胃癌(gastric cancer，GC)是全球癌癥相關死亡的第三大原因。根據2018年GLOBOCAN數據顯示每年約有100萬新生病例和78萬死亡病例，其中三分之一的患者來自發展中國家。GC的發生是一個多因素、多步驟、多階段共同作用的結果，涉及飲食環境、感染、癌基因或抑癌基因失調等原因。盡管目前內窺鏡檢查和特異分子篩查等方式的應用提高了GC的診斷率，而且GC根治性切除術、改進性化療方案和靶向生物制劑的出現延長了患者的生存期，但GC患者的5年生存率仍低于40％。目前分子靶向治療治療惡性腫瘤的重要方式之一，例如抗人類表皮生長因子受體2(HER2)受體的曲妥珠單抗被證實能增加HER2/neu陽性的不宜手術的患者和發生轉移的患者的整體生存率。因此，根據我國GC防治“一高三低”(發病率高，早期診斷率低，手術根治率低，五年生存率低)的現狀，不斷探索GC的發生和發展機制，并致力于尋找更為合理、高效的分子靶向藥物成為當務之急。

二肽基肽酶9(Dipeptidyl peptidase 9,DPP9)是高度保守的S9b絲氨酸蛋白酶家族的重要成員之一。S9b基因家族有4種酶成：DPP4、DPP8、DPP9和成纖維細胞活化蛋白(FAP)組成，其中保守的絲氨酸、天冬氨酸和組氨酸催化三聯體對于它們從肽的N-末端水解脯氨酸鍵兩個殘基的酶活性是必不可少的。DPP4抑制劑的早期研究證明了DPP4 在T細胞增殖，細胞因子產生和造血功能中的作用。近些年，DPP9在免疫系統和病理過程中的作用得到了廣泛的研究，證實其介導多種生理和病理過程。例如有學者發現DPP9 缺陷小鼠的舌肌細胞凋亡增加導致舌發育受損和乳房缺陷，從而引起新生兒死亡率增加。 DPP8和DPP9大量存在于動脈粥樣硬化斑塊的富含巨噬細胞的區域，但在單核細胞向巨噬細胞分化期間僅DPP9上調，并且DPP9活性的喪失降低了體外活化的巨噬細胞中促炎細胞因子的分泌。DPP9的小分子抑制劑可以誘導單核細胞和巨噬細胞的凋亡，并誘導人和小鼠骨髓細胞中CARB8的活化，從而促進AML細胞死亡。有體內研究證實，DPP8/9 抑制造成的免疫毒性與血小板減少癥、網狀細胞減少癥和脾腫大相關。除此之外，DPP9 表達可能在癌癥的發生和發展中起關鍵作用。HEK293T細胞的粘附和遷移能力以及 HepG2和Huh7細胞的凋亡和增殖都受到過表達的DPP9的影響。DPP9mRNA在睪丸癌中顯著升高，并且DPP9的酶活性與人星形細胞腫瘤中的腫瘤等級呈正相關。干擾DPP9 的表達與肝癌細胞，肺癌細胞系和睪丸癌的病理過程有關。有報道還發現DPP9下調促進了尤文氏肉瘤中NPY誘導的細胞凋亡。綜上所述，DPP選擇性靶向抑制劑在癌癥生物學方面具有重要意義，然而其在胃癌中的表達模式和生物血功能仍有待我們進一研究。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種DPP9基因在制備用于治療胃癌藥物中的應用，滿足抗胃癌藥物的使用需求。本發明的另一目的是提供一種DPP9基因在制備用于胃癌診斷或預后判斷的試劑盒中的應用。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

DPP9基因(基因編號：CNGN_GENE100131094，國家基因庫)在制備用于DPP9 表達異常的胃癌的診斷性試劑盒中的應用。