[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811553553.4
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109846873B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設計）人: 廖年生;胡賢德;李遠芳
• 申請（專利權）人: 江西潤澤藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產(chǎn)權代理有限公司 11283
• 代理人: 嚴政

本發(fā)明涉及藥物化學領域，公開了一種抗腫瘤藥物組合物。該抗腫瘤藥物組合物含有藥物活性組分和藥學上可接受的輔料，所述藥物活性組分為式(I)所示的烏苯美司的前藥衍生物或其光學異構體、非對映異構體、消旋體混合物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物組合物可以延長藥物在體內的滯留時間，改善藥物的藥代動力學性質，提高藥物的生物利用度，從而達到更好的抗腫瘤效果。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物組合物。

背景技術

烏苯美司(Ubenimex，Bestatin)是從網(wǎng)狀橄欖鏈霉菌(Streptomycesolivoreticuli)培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一種二肽結構化合物，于1987 年在日本上市作為免疫增強劑用于白血病的治療；烏苯美司于1998年在國內上市。烏苯美司能夠抑制APN活性(IC50在2.5-16.9μM)，能夠阻斷腫瘤干細胞的作用，但本身幾乎沒有抑制腫瘤細胞增殖的能力，因而烏苯美司與其它細胞類抗腫瘤藥物聯(lián)合應用會大大提高其療效。有文獻研究表明，在小鼠肝癌移植瘤實驗中，聯(lián)合使用烏苯美司與五氟尿嘧啶明顯優(yōu)于單獨分別使用抑瘤活性(J Clin Invest 2010，120,3326-3339)，這一研究為烏苯美司與其它化療藥物的聯(lián)合應用提供很好實驗依據(jù)。在臨床上，烏苯美司可配合化療、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥，以及其它實體瘤等疾病。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)是一類廣泛應用于臨床的抗代謝抗腫瘤藥物，其抗腫瘤作用療效確切且一直作為胃癌、直腸癌、乳腺癌等治療的首選藥物。但5-氟尿嘧啶使用中出現(xiàn)的較嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應、半衰期短、選擇性較差等不足限制了其廣泛應用。近年來，研究者通過各種途徑來減少或避免5FU不足，已合成許多5FU的前體藥物并有一些已應用于臨床，如FTO、HCFU、CAP、5'dFUrd、BOF-A2、ATFU等。另外，5FU的 N³的脲的衍生物通過消除原理形成原藥5FU，其原理如下：

來那度胺(Lenalidomide)由美國Gelgene公司開發(fā)，是沙利度胺的衍生物，臨床上用于治療骨髓增生異常綜合癥及與地塞米松聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤。來那度胺對細胞內多種生物途徑都有影響。在臨床I、II期研究中發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤都有抑制作用，包括多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、腎癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴細胞白血病。

表阿霉素(Epirubicin)是一類抗生素類抗腫瘤藥，其結構為阿霉素的同分異構體。表阿霉素主要的抗腫瘤作用機制是能直接嵌入DNA核堿對之間，干擾轉錄過程，從而阻止mRNA的形成，起到抑制DNA和RNA的合成。此外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，表阿霉素對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用，是一類細胞周期非特異性藥物。其在臨床上主要用于急性白血病、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌、睪丸癌、前列腺癌、胃癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌、卵巢癌、肝癌(包括原發(fā)性肝細胞癌和轉移性細胞癌)等多種實體瘤。目前，關于表阿霉素的聯(lián)合應用比較多，如與紫杉醇聯(lián)合用、與索拉菲尼聯(lián)合用于晚期乳腺癌等。

阿糖胞苷(Cytarabine)是胞嘧啶與阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA 聚合酶的競爭性抑制劑，能夠抑制體內DNA的生物合成，臨床上主要用于白血病的治療。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷存在一系列的缺點：脂溶性差、生物利用度低、毒副作用大等。因此，科學家研究阿糖胞苷與其它藥物聯(lián)合治療相關疾病，從而改善其藥物活性及化學穩(wěn)定性，較大提高阿糖胞苷臨床療效(阿糖胞苷聯(lián)合氟達拉濱、米托蒽醌等其它藥物治療各種白血病、淋巴瘤等疾病)。

烏苯美司(Bestatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)、來那度胺(Lenalidomide，Le)、阿糖胞苷(Cytarabine，Cy)、表阿霉素(Epirubicin， Ep)的化學結構式如下。