[發明專利]一種1,4-二胺萘衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811552102.9
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109651294B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 廖年生;胡賢德;鄒明明;譚淑蘭
• 申請（專利權）人: 江西潤澤藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07F9/6533;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/40;A61K31/4453;A61K31/5375
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 嚴政

本發明涉及藥物化學領域，公開了一種1,4?二胺萘衍生物及其制備方法和應用。式(I)所示的1,4?二胺萘衍生物及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物，其中，L₁和L₂各自選自O、S和NH；n為0、1、2、3、4或5；R¹選自氫、C₁?C₈烷基和C₃?C₇環烷基；R²選自氫、C₁?C₈烷基、被取代的C₁?C₈烷基、C₃?C₇環烷基、被取代的C₃?C₇環烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基和被取代的雜芳基；R³選自氫、C₁?C₈烷基和C₃?C₇環烷基。本發明的化合物對MD?MBA?231乳腺癌細胞的IC₅₀與索拉菲尼在相當的數量級，有些化合物明顯優于索拉菲尼。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種1,4-二胺萘衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來的臨床和基礎醫學研究結果證實，腫瘤的發生發展和轉移依賴于新生血管的形成。腫瘤血管生成是腫瘤細胞、血管內皮細胞、血管細胞外基質等相互作用的結果。其中血管內皮生長因子VEFG(vascular endothelial growth factor)的生物功能在血管生成中處于關鍵地位。

大多數細胞生長因子受體含有酪氨酸激酶的肽鏈序列，許多腫瘤中可見不同酪氨酸激酶受體的過表達或激活。根據肽鏈序列的相似性及其結構上的特點，這些受體又被分成若干家族：1、表皮生長因子受體家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此類受體的高表達常見于上皮細胞腫瘤；2、胰島素受體家族，包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGF-R)和胰島素相關受體(IRR)等，在血癌中常見于此類受體的高表達；3、血小板衍生生長因子受體家族(PDGFR)，包括PDGFR-α、PDEFR-β、CSF-1R、c-Kit等，此類受體在腦腫瘤、血癌中常見高表達；4、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此類受體在血管生成方面其重要作用；5、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性調節因子。

血管內皮生長因子(VEFG)是主要作用于血管內皮細胞的生長因子，具有促進內皮細胞增殖、增加微血管通透性、誘導血管生成等多種功能。腫瘤的形成及發展大體可分為兩個階段，即腫瘤細胞的克隆性增殖階段及繼而的血管形成促進腫瘤持續生長的階段。VEGF作用于自身已有的血管網內皮細胞，使其分化而形成新的血管。新血管不僅為腫瘤細胞的物質交換提供基礎，亦可旁分泌一些細胞因子促進腫瘤細胞的增殖；同時由于新生血管的管壁結構缺乏完整性，內皮細胞之間連接松散，基底膜厚薄不一、斷裂或缺損，腫瘤細胞易于進入血管腔而發生血行侵襲和轉移。因而VEGF與腫瘤的生長和轉移關系密切。VEGF可在健康人體的多數組織中檢出，但表達量甚微，在許多腫瘤(尤其實體瘤)中則出現高表達，例如：肝癌、腦腫瘤、乳腺癌及腎癌組織中。由于實體瘤的生長和轉移對新生血管的依賴性，因此VEGF是阻斷實體瘤血管形成比較理想的靶部位。VEGFR是一種可擴散的血管內皮特異性有絲分裂素和血管生長因子受體，在生理性和病理性血管形成過程中起關鍵作用，能抑制內皮細胞凋亡。該家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。目前普遍認為VEGF與VEGFR-2結合后引起VEGFR-2形成二聚體誘使酪氨酸激酶介導的磷酸化，并進一步激活相關下游信號轉到通路。