[發明專利]一種1;6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品制備方法

在審

• 申請號: 201811551070.0
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109627275A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 甘紅星;吳來喜;胡愛國
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

本發明提供一種1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮產品制備方法，包括采用1，4?雄二烯二酮即IDD為原料，首先使IDD分子在第一有機溶劑中與丙酮氰醇在堿催化下發生反應，得到羥氰物；然后將羥氰物在甲基鹵化鎂、第二有機溶劑和酸存在下，制備得到1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮；再將其在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結晶，得產品。本發明以IDD為原料，相對以薯蕷皂素作原料的傳統生產方法，具有原料來源廣泛，工藝經濟環保，生產成本大幅下降等諸多優點。本發明中不再需要使用比較昂貴且有毒的DDQ和四氯苯醌脫氫劑；工藝中使用的溶劑，可回收循環套用，既經濟，又環保，十分利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物中間體的制備工藝技術，具體涉及到一種1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品制備方法。

背景技術

環丙氯地孕酮醋酸酯，簡稱CPA，俗稱環丙孕酮，化學名為6-氯-1.2a-次甲基-17a羥基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一種孕激素藥物，臨床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌過多引起的多毛癥、脫發癥等類疾病的治療等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治療，市場巨大。CPA的生產方法，是以從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化、裂解、消除、環氧化、奧氏氧化、上溴、脫溴等8步反應獲得的關鍵中間體17a-羥基黃體酮為原料，經6位、1位脫氫、1,2位環丙化、17位酰化、5，6位環氧化、6位氯化環丙開環、環丙閉環等七步反應制得，其合成路線的部分路線見附圖1。其中6位、1位雙脫氫所得1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮是生產CPA的關鍵中間體，其傳統合成方法是以17a-羥基黃體酮為原料，先在乙酸乙酯溶劑中以四氯苯醌為脫氫劑在17a-羥基黃體酮分子的6位脫氫，然后再在二氧六環溶劑中以DDQ為脫氫劑，繼續在分子的1位脫氫，通過兩步脫氫反應，制得1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮。該1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮生產工藝，使用比較昂貴且有毒的DDQ和四氯苯醌脫氫劑來對分別17a-羥基黃體酮分子的1位和6位脫氫，每步反應處理后所得產品質量差，均需用大量堿水處理，產生廢水較多，不易處理，易污染環境；生產工藝操作復雜，兩步合成總收率不到45％，生產成本高，更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，造成1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮的生產成本進一步提高，造成CPA生產成本也水漲船高。致使CPA市場價格大幅上漲，業已對全球CPA原料藥市場產生了重大影響。

因此，本領域需要一種新的1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮的制備方法。

發明內容

因此，一種1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品制備方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD為原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有機溶劑中與丙酮氰醇在堿催化下發生反應，在17位引入β-羥基與α-氰基，得到羥氰物；然后將羥氰物在甲基鹵化鎂、第二有機溶劑和酸存在下，制備得到1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮；再將得到的1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結晶，得1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品。

在一種具體的實施方式中，所述第一有機溶劑為丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一種或幾種，優選所述第一有機溶劑為甲醇。

在一種具體的實施方式中，所述堿為有機堿或無機堿，優選為吡啶、三乙胺、碳酸鈉和氫氧化鈉中的一種或多種，更優選碳酸鈉。

在一種具體的實施方式中，所述第二有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一種或幾種，優選所述第二有機溶劑為THF。

在一種具體的實施方式中，所述酸為有機酸或無機酸，優選為醋酸、對甲苯磺酸、鹽酸和硫酸中的一種或多種，更優選鹽酸。