[發明專利]計算化合物在水和任意溶劑中分配常數的方法

有效

• 申請號: 201811549082.X
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN109493923B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 陳德良;范小林;李勛;李億保
• 申請（專利權）人: 贛南師范大學
• 主分類號: G16C20/30
• 分類號: G16C20/30;G16C20/10
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發明提供了兩種計算化合物在水和任意溶劑中分配常數的方法，屬于計算化學領域。本發明建立了兩個可以替代logP_oct以更準確預測化合物各項性能的模型——式Ⅰ和式Ⅱ。該模型能夠適用各個不同的環境和未知的環境，可準確計算化合物從水中轉移到任意溶劑中的自由能變化，從而能準確計算化合物從水中轉移到任意溶劑中的分配常數。用該模型有望能夠替代logP_oct來更準確的預測化合物的物理化學性質和藥物代謝動力學性質。由實施例結果可知，本申請提供的方法得到的計算值和實際值十分接近，表明能夠利用本發明的方法來準確計算分配常數。

技術領域

本發明涉及計算化學技術領域，尤其涉及計算化合物在水和任意溶劑中分配常數的方法。

背景技術

藥物研發對提高人類的身體健康和促進經濟發展具有重要作用，但新藥研發是一個耗時和耗資的過程，其中一個主要原因是約有90％的候選藥物在臨床期間由于吸收、分布、代謝、排泄和毒性(Absorption、Distribution、Metabolism、ExcretionandToxicity：ADMET)等性能不理想而被淘汰。新藥研發策略已從傳統的以活性為主導的篩選模式轉變為在測定藥效的同時平行評價化合物的ADMET性質，預測藥物的ADMET性能已經成了藥物前期研發的一個重要環節，準確預測ADMET性能是提高藥物研發成功率，降低開發時間和成本的必要條件。

藥物化學家們已提出了一些預測藥物ADMET性能的模型，如預測藥物吸收的Caco-2細胞透膜性模型、預測藥物在體內分布的血腦屏障(BBB)模型，等等。各種模型都離不開logP_oct這一衡量親脂性重要的參數。然而，由于生物體系內的環境與正辛醇的環境大不一樣，而且不同ADMET性能所對應的生物體系內的環境也大不一樣，因此，不能由logP_oct或者其它任何一個單一的分配常數來準確預測化合物的各種物物理化學性質和藥物代謝動力學性質。以logP_oct為基礎建立的經驗規則和模型在很多情況下不能準確預測藥物ADMET性能，而且會引起誤導，已有很多藥物化學家懷疑用logP_oct來衡量藥物親脂性的準確性。

發明內容

本發明的目的在于提供計算化合物在水和任意溶劑中分配常數的方法，該方法可以用于計算化合物在水與任意溶劑之間的分配常數，用于替代logP_oct，增大預測化合物各種物理化學性質和藥物代謝動力學性質的準確性。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種計算化合物在水和任意溶劑中分配常數的方法，包含如下步驟：

(1)提供至少9個已知化合物，該已知化合物在待測溶劑中的logP_sol和化學結構式已知；

提供至少1個待測化合物，該待測化合物的化學結構式已知；

(2)根據已知化合物和待測化合物的化學結構式，計算出所有化合物的ΔG^alk_{tr_depol}、H_HBD和H_HBA；

(3)將已知化合物的logP_sol、ΔG^alk_{tr_depol}、H_HBD和H_HBA代入式Ⅰ中計算得出相應的k₁、k₂、k₃和c₁；將待測化合物的ΔG^alk_{tr_depol}、H_HBD、H_HBA以及所得k₁、k₂、k₃和c₁代入式Ⅰ中計算得到logP_sol，換算得到P_sol；