[發明專利]沃替西汀-環糊精包合物、制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201811545974.2
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN111330018B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 周新波;胡秀榮;朱建榮;唐飛宇;孔令榮
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;浙江大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/495;A61P25/24
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了沃替西汀?環糊精包合物，沃替西汀和環糊精的摩爾比為1:1。該些沃替西汀?環糊精包合物，是沃替西汀分子與環糊精在分子水平形成的主客體包合物，其具有優越的溶解性和溶出速率，在37℃水中的溶解度大大增加；沃替西汀?環糊精包合物避免了氫溴酸的使用，因而避免了制備過程中對生產設備的腐蝕，克服了目前氫溴酸沃替西汀的生產技術缺陷，同時，由于避免了強酸的使用，制備得到的包合物呈中性，減少了對胃腸道的刺激作用。由于環糊精的包合作用，使得沃替西汀隔絕了光照，氧氣，自由基等的接觸，其穩定性好，同時沒有沃替西汀的不良味道，所述藥物組合物可以提高患者適應性。本發明的制備方法簡便，條件溫和，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及沃替西汀-環糊精包合物及其制備方法和含其的藥物組合物。

背景技術

沃替西汀，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，屬于新一代抗抑郁藥，是由丹麥靈北制藥公司和日本武田制藥公司聯合研制開發，該化合物被認為雙重作用機理聯合發揮作用：受體活性調節和再攝取抑制。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉運蛋白(SERT)抑制劑。體內非臨床研究表明，沃替西汀能增強大腦特定區域神經遞質——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。

鑒于沃替西汀具有水溶性低(0.1mg/mL)，穩定性差等理化性質缺陷，導致其上市的產品是一種沃替西汀的氫溴酸鹽，商品名為Brintellix。沃替西汀的氫溴酸鹽使其水溶性從0.1mg/mL提高至1.2mg/mL，但是溶解度仍不理想。而且，氫溴酸具有非常強的侵蝕性，在制備過程中對設備產生較強的腐蝕性，制備得到的沃替西汀氫溴酸鹽水溶液也呈強酸性(pH2)，對于口服藥物來說，酸性強會產生明顯的腸胃刺激。

另外，包括CN101472906B、CN105254590A、CN105017176B、CN105330614A、CN104910099B、CN105198837A、CN105439980A、CN108069925A以及CN107954947A等在內的專利文獻披露了沃替西汀氫溴酸鹽存在多晶型、溶劑合物以及水合物等固態形式，導致在制備生產過程中極易產生多種固體形態混合的現象(混晶現象)，其對藥物的溶解度、溶出速率、穩定性等產生不利影響。

另外，為了掩蓋沃替西汀氫溴酸鹽的苦味，專利CN103989650A闡述了采用微囊掩味技術制備片劑，以提高患者適應性。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于克服沃替西汀氫溴酸鹽溶解性差、生物利用度有待提高，且呈強酸性等的缺陷，提供一種沃替西汀-環糊精包合物，其制備方法及其藥物組合物。本發明的沃替西汀-環糊精包合物，是沃替西汀分子與環糊精在分子水平形成的主客體包合物，其溶解度高，溶出度高，并且避免了氫溴酸的使用，因而避免了制備過程中對生產設備的腐蝕，并且減少了對胃腸道的刺激作用。本發明的藥物組合物穩定性好，沒有沃替西汀氫溴酸鹽的苦味，能夠提高患者順應性。本發明的制備方法簡便，條件溫和，適用于工業化生產。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種沃替西汀-環糊精包合物，其中沃替西汀和環糊精的摩爾比為1:1。

其中，所述沃替西汀即為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。按本領域常識，所述沃替西汀為包合物中的客體分子。

其中，所述環糊精可為本領域常規的結晶型環糊精，較佳地為β-環糊精或γ環糊精。按本領域常識，所述環糊精為包合物中的主體分子。