[發明專利]一種喹唑啉酮類化合物、其制備方法及醫藥用途

有效

• 申請號: 201811542207.6
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN109748910B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 邱凈英;陳旺;張銀朋;周晴晴;管明鈺;楊麗華;谷小珂
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;A61K31/517;A61P31/20
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明涉及一種喹唑啉酮類化合物、其制備方法及醫藥用途，屬于藥物化學和藥物治療學領域。本發明提供的式I所示的化合物、異構體或其藥學上可接受的鹽可應用在制備抗HBV藥物方面。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一類喹唑啉酮類化合物。該類化合物可用于制備具有抗乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)作用的藥物。本發明還涉及該類化合物的制備方法以及含有它們的藥物組合。

背景技術

乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的，通過血液與體液傳播，呈慢性攜帶狀態的傳染病。HBV感染已成為危害人類健康的重要疾病之一，全球目前有3.5億多HBV感染者，其中約75％分布在亞太地區。慢性乙型肝炎的預后不良，可發展為肝硬化和原發性肝癌，全球每年約有70萬人死于HBV感染的相關疾病。目前臨床應用的抗HBV藥物主要有免疫調節劑和HBV DNA聚合酶/逆轉錄酶抑制劑。

免疫調節劑主要以干擾素-α(INF-α)和聚乙二醇干擾素-α(pegylatedinterferon-α)為主。它們的作用位點是HBV DNA，能夠與細胞膜特異性受體結合，產生特異性的抗病毒蛋白，從而激活核酸內切酶，使病毒mRNA和RNA降解，抑制病毒生長繁殖。同時，干擾素還能提高人體的免疫力，降低與HBV感染相關的肝硬化和肝癌的發生率。干擾素價格較貴，不能經胃腸道用藥，使用不方便，長期用藥易產生副作用)，限制了其臨床應用。

核苷類藥物的化學結構以核苷為基本構架，系通過堿基或戊糖環的結構改變而產生的一系列核苷類似物，如拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋(tenofovir)等。核苷類藥物主要是抑制HBV DNA的復制，通過病毒產生的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase,TK)，使核苷磷酸化形成三磷酸核苷類，從而抑制病毒DNA多聚酶/逆轉錄酶的活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發揮抗病毒作用。但HBV DNA聚合酶/逆轉錄酶受抑制后只會影響cccDNA循環，不能徹底清除cccDNA，因而停藥后易復發，這也是核苷類似物抗HBV所面臨的瓶頸問題。此外，HBV復制過程包括逆轉錄的中間環節，而逆轉錄酶并不具有校正修復的功能，因此HBV在復制過程中容易發生變異從而導致耐藥。由于核苷類似物通過抑制HBV DNA聚合酶/逆轉錄酶來抑制HBV復制，因此，在該類藥物的作用下更容易誘發HBV DNA聚合酶段的基因突變，形成耐藥變異株，引起病情反復甚至加重。

綜上所述，臨床上雖有多種抗HBV藥物，但由于乙型肝炎病因的復雜性、藥物不能徹底清除病毒導致的“反跳”、病毒的耐藥性以及藥物的毒副作用等因素，現有藥物仍然不能滿足治療的需要。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一類喹唑啉酮類化合物，該類化合物具有良好的抗HBV活性，能有效抑制HBV DNA的復制，對拉米夫定及恩替卡韋耐藥的HepG2A64細胞也有較強的抑制作用。

本發明的另一目的是提供一種上述化合物的制備方法。

本發明的第三目的是提供一種上述化合物在藥物方面的用途。

本發明的技術方案如下：

式I所示的化合物、異構體，或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁代表鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基烷氧基或C₁-C₆酯基；