[發明專利]一種叔丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法

在審

• 申請號: 201811539864.5
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN109608411A
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 李紅;周強;任文武;何米娜;蔣欣欣;吳東平;李慶攀;何華敬;安自強;劉月領;吳艷;何燕平;焦家盛;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 上海合全藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D265/34
• 分類號: C07D265/34
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種叔丁基?1?氧亞基?6?氧雜?9?氮雜螺[4.5]癸烷?9?甲酸基酯的制法，主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。本發明分5步，第一步，將化合物1溶入四氫呋喃，氮氣保護下，滴加六甲基二硅基氨基鋰，再加入溴戊烯，反應結束后，處理得到的粗品化合物2。第二步，向化合物2，高碘酸鈉的水和丙酮的混合溶劑中，分批加入高錳酸鉀，反應后處理得到化合物3。第三步，向化合物3，碳酸銫溶于乙腈中，滴加碘甲烷，反應后處理得到化合物4。第四步，將化合物4，叔丁醇鉀依次加入到四氫呋喃中，反應后處理得到化合物5。第五步，將化合物5加入到鹽酸中，反應結束后，調堿性再加入Boc酸酐攪拌反應，后處理得到化合物6。

技術領域

本發明涉及化合物叔丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法。

背景技術

化合物叔-丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯(CAS：1251000-29-9)及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前4-叔-丁基2-甲基嗎啉-2,4-二甲酸基酯合成方法沒有文獻報道。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的叔丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種叔丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法，本發明分5步，第一步，將化合物1溶入四氫呋喃，氮氣保護下，將六甲基二硅基氨基鋰滴加到反應體系中，再將溴戊烯滴加入反應體系，反應結束后，處理得到的粗品化合物2。第二步，向化合物2，高碘酸鈉的水和丙酮的混合溶劑中，分批加入高錳酸鉀，反應結束后，處理得到化合物3。第三步，向化合物3，碳酸銫溶于乙腈中，滴加碘甲烷，反應結束后，經處理得到化合物4。第四步，將化合物4，叔丁醇鉀依次加入到四氫呋喃中，反應結束后，處理得到化合物5。第五步，將化合物5加入到鹽酸中，反應結束后，調堿性再加入Boc酸酐攪拌反應，后處理得到化合物6：叔丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯。反應式如下：

。

第一步-78攝氏度加料，20攝氏度反應12個小時。第二步0攝氏度加料，20攝氏度反應12個小時。第三步0攝氏度加料，20攝氏度反應12個小時。第四步65攝氏度反應12個小時。第5步100攝氏度反應12個小時，之后20攝氏度反應1個小時。

本發明縮寫的中文釋義：THF： 四氫呋喃；六甲基二硅基氨基鋰：三甲基硅基氨基鋰；NaIO₄：高碘酸鈉；KMnO₄：高錳酸鉀；Acetone：丙酮；MeI：碘甲烷； Cs₂CO₃ ：碳酸銫； MeCN：乙腈；t-BuOK：叔丁醇鉀；Boc₂O： Boc酸酐； K₂CO₃：碳酸鉀。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了易得、能規模化生產的原料4-叔丁基-2-甲基嗎啉-2,4-二甲酸基酯，通過5步合成叔丁基-1-氧亞基-6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯，該方法路線簡單，每步都是簡單反應，重復操作性強，反應易于放大。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：