[發明專利]叔丁基-9-氧亞基-2;5;8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成方法

在審

• 申請號: 201811539861.1
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN109608470A
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 何米娜;周強;任文武;李紅;李慶攀;蔣欣欣;吳東平;何華敬;安自強;劉月領;吳艷;何燕平;焦家盛;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及化合物叔丁基?9?氧亞基?2,5,8?三氮雜螺[3.5]壬烷?2?甲酸基酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。本發明的技術方案：一種叔丁基?9?氧亞基?2,5,8?三氮雜螺[3.5]壬烷?2?甲酸基酯的合成方法，本發明1步即可得到最終化合物2，將乙二胺和芐基三乙基氯化銨溶于氯仿中,攪拌下加入化合物1并控制溫度在0?10℃，將氫氧化鈉溶于水中,滴加到上述氯仿溶液中,并控制溫度在10℃以下,之后25℃反應16小時，后處理后得到化合物2，反應式如下：。

技術領域

本發明涉及化合物叔丁基-9-氧亞基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成方法。

背景技術

化合物叔丁基-9-氧亞基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯 (CAS：1251002-03-5 ) 及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的叔丁基-9-氧亞基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種叔丁基-9-氧亞基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成方法，本發明1步即可得到最終化合物2，將乙二胺和芐基三乙基氯化銨溶于氯仿中, 攪拌下加入化合物1并控制溫度在0-10℃，將氫氧化鈉溶于水中, 滴加到上述氯仿溶液中, 并控制溫度在10℃以下, 之后25℃反應16小時，后處理后得到化合物2。 反應式如下：

本發明縮寫的中文釋義：benzyl(triethyl)ammoniumchloride：芐基三乙基氯化銨。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了易得、能規模化生產的原料叔丁基 3-氧亞基吖丁啶-1-甲酸基酯1步合成叔丁基 9-氧亞基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯，該方法路線簡單，簡單反應，重復操作性強，反應易于放大。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：

將乙二胺 (5.27 g, 87.62 mmol, 5.86 mL) 和芐基三乙基氯化銨(665.20 mg,2.92 mmol) 溶于氯仿 (50.00 mL) 中, 攪拌下加入化合物1 (10.00 g, 58.41 mmol,1.00 eq), 并控制溫度在0-10℃，將氫氧化鈉(11.68 g, 292.05 mmol, 5.00 eq) 溶于水(11.68 mL) 中, 滴加到上述氯仿 (50.00 mL) 溶液中, 并控制溫度在10℃以下, 之后25℃反應16小時。反應完畢，有機層分離, 水相用氯仿萃取三遍, 合并有機相, 無水硫酸鈉干燥后濃縮, 得到粗品，柱層析分離純化, 得到化合物2為白色固體(5.6 g) 收率：41%。¹HNMR: CDCl3 Varian_Y_400MHz, δ=4.363 (d, 2H), 3.656 (d, 2H), 3.362 (t, 2H),3.012 (t, 2H), 1.417 (s, 9H)。