[發(fā)明專利]一種SPECT/FI雙模態(tài)分子影像探針及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811533501.0
• 申請(qǐng)日: 2018-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN111317829B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許曉平;章英劍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00;A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 上海容慧專利代理事務(wù)所(普通合伙) 31287
• 代理人: 于曉菁

本發(fā)明公開了一種SPECT/FI雙模態(tài)分子影像探針的制備方法，該方法通過(guò)疊氮和炔丙基甘氨酸的click反應(yīng)，在生物靶分子與熒光信號(hào)連接的同時(shí)形成了能用于^99mTc標(biāo)記的螯合劑，從而一步構(gòu)建完成SPECT/FI雙模態(tài)分子探針的前體。在此前體基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的^99mTc標(biāo)記即可得到SPECT/FI雙模態(tài)分子探針。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種SPECT/FI雙模態(tài)分子影像探針及其基于click反應(yīng)的制備方法。

背景技術(shù)

分子影像技術(shù)在腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。然而尺有所短，寸有所長(zhǎng)，每種分子影像技術(shù)也都存在不同的優(yōu)缺點(diǎn)，單一的分子影像技術(shù)難以應(yīng)付復(fù)雜的腫瘤問(wèn)題而無(wú)法達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。兩種或多種不同分子影像技術(shù)的融合，發(fā)揮各自優(yōu)點(diǎn)而補(bǔ)足各自缺點(diǎn)，能夠從多方面針對(duì)復(fù)雜的腫瘤提供盡可能多的精確信息，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化診療的目的，從而為患者提供貼合自身的醫(yī)療服務(wù)。縱觀各種影像模態(tài)的融合，具有相近靈敏度的核醫(yī)學(xué)顯像和熒光顯像(Fluorescence imaging，F(xiàn)I)，在空間分辨率和組織穿透性上又呈現(xiàn)完美的互補(bǔ)性，受到了更多的關(guān)注，得到了迅速地發(fā)展。

分子探針是分子影像技術(shù)的基石，多種分子影像技術(shù)的融合依賴于多模態(tài)分子探針的發(fā)展。目前在研的多模態(tài)分子影像探針絕大部分都基于納米材料構(gòu)建，但是納米材料體內(nèi)相容性仍然不盡如人意，阻礙著納米材料在生物醫(yī)學(xué)尤其是體內(nèi)成像方面的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。到目前為止，基于納米顆粒的分子探針仍然局限于臨床前研究，臨床轉(zhuǎn)化道路漫長(zhǎng)。臨床上實(shí)際應(yīng)用的分子探針也仍然是基于傳統(tǒng)的具有生物活性的小分子化合物，但是基于傳統(tǒng)小分子構(gòu)建多模態(tài)分子影像探針面臨的最大難題就是小分子普遍缺少易于修飾的活性基團(tuán)而難以鏈接多種影像信號(hào)單元。因此多模態(tài)分子影像探針的臨床轉(zhuǎn)化停滯不前。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是克服小分子生物靶分子缺少易于修飾活性基團(tuán)的缺點(diǎn)，在只占用一個(gè)活性基團(tuán)的基礎(chǔ)上利用click反應(yīng)一步法構(gòu)建SPECT/FI雙模態(tài)分子探針的前體，并進(jìn)行放射性^99mTc標(biāo)記，應(yīng)用于腫瘤顯像，建立一種簡(jiǎn)單、快速和低需求的SPECT/FI雙模態(tài)分子探針合成方法。

一方面，本發(fā)明提供了一種SPECT/FI雙模態(tài)分子影像探針的制備方法，包括以下步驟：

1)在硫酸銅和抗壞血酸鈉存在下，將炔丙基甘氨酸修飾的RGD(RGD-Pra)與疊氮化Cy7(Cy7-N₃)反應(yīng)，生成RGD-click-Cy7；該步反應(yīng)式如下：

式Ⅰ化合物RGD-ckick-Cy7的合成

2)將步驟1)獲得的RGD-click-Cy7與^99mTc(CO)₃反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH至4-9，使其反應(yīng)生成^99mTc(CO)₃-RGD-click-Cy7；該步反應(yīng)式如下：

式Ⅱ化合物^99mTc(CO)₃-RGD-click-Cy7的合成

其中，步驟1)中炔丙基甘氨酸修飾的RGD與疊氮化Cy7反應(yīng)的物質(zhì)的量比例為1:1，步驟2)中每1-10μg的RGD-click-Cy7對(duì)應(yīng)與1-10mCi的^99mTc(CO)₃進(jìn)行反應(yīng)。

優(yōu)選地，步驟1)中將炔丙基甘氨酸修飾的RGD水溶液與疊氮化Cy7水溶液混合進(jìn)行反應(yīng)；其中，所述炔丙基甘氨酸修飾的RGD水溶液的濃度為1-10mM，該溶液的體積為0.01-10mL；所述疊氮化Cy7水溶液的濃度為1-10mM，該溶液的體積為0.01-10mL。