[發(fā)明專利]一種3-甲基-1-(3;4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811532120.0
• 申請(qǐng)日: 2018-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN109438359A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉飛;朱可
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 劉飛
• 主分類號(hào): C07D233/86
• 分類號(hào): C07D233/86
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33228
• 代理人: 董超君

本發(fā)明公開了一種醫(yī)藥中間體3?甲基?1?(3,4?二甲基苯基)?2?吡唑啉?5?酮鹽酸鹽的一種制備方法。本發(fā)明通過改進(jìn)重氮鹽的制備方法，采用Na2SO3、鋅粉代替了氯化亞錫，減少了毒性化合物的使用，制得了是一種良好的治療血小板減少癥的藥物的關(guān)鍵中間體，并且本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，制備條件不苛刻，具有較高的商業(yè)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

ITP是一種罕見的血液疾病，表現(xiàn)為血小板損害或血小板減少，使患者出現(xiàn)瘀傷或出血的風(fēng)險(xiǎn)增大。

血小板生成素(TPO)主要的臨床應(yīng)用就是作為血小板減少癥的治療藥物，特別是那些因化療和放療而導(dǎo)致的血小板減少癥。

重組TPO在動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)表明，它不僅能比其它造血因子更有效地增加血小板水平，還具有促進(jìn)其它造血細(xì)胞系活力的能力。Borge等也證實(shí)，TPO不僅能在體內(nèi)外刺激巨核前體細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，增加其多倍性，還可以有效地促進(jìn)骨髓前體細(xì)胞Lin-Sca-1+前體的活性，使其后代不僅具有生成巨核細(xì)胞的潛力，而且能生成為其它骨髓細(xì)胞系。可見，TPO將會(huì)大大減少化療和骨髓移植的危險(xiǎn)，有效治療血小板減少癥以及其它可能的相關(guān)病癥。TPO將有廣闊的應(yīng)用前景。

3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽是一種良好的治療血小板減少癥的藥物的關(guān)鍵中間體，但目前在3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備方面，大多加入了氯化亞錫等有毒害的成分，隱患較大，若加入的量過大甚至可能危害患者的身體健康，且目前市面上3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備方法單一，步驟繁瑣，需要的設(shè)備也較多。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備方法，以解決目前市面上3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽制備方法繁瑣，且加入了有毒害物質(zhì)的問題。

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)重氮鹽溶液的制備：將3,4-二甲基苯胺與水混合，待3,4-二甲基苯胺溶解后加入濃鹽酸并使溶液溫度降至0-10℃，滴加亞硝酸鈉溶液，待溶液反應(yīng)完畢即得重氮鹽溶液；

(2)3,4-二甲基苯肼鹽酸鹽的制備：將亞硫酸鈉溶于水中，并升溫至60-80℃，之后加入氫氧化鈉溶液，繼續(xù)加入步驟(1)所得的重氮鹽溶液，待反應(yīng)結(jié)束后加入鋅粉，繼續(xù)反應(yīng)后加入濃鹽酸，將溶液升溫至80-85℃，溶液反應(yīng)完畢后降至20-25℃析晶并過濾得到產(chǎn)物粗品，將產(chǎn)物粗品加入至乙酸乙酯中并打漿，繼續(xù)過濾后收集濾餅，烘干后即得3,4-二甲基苯肼鹽酸鹽。

(3)3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽的制備：將步驟(2)所得的3,4-二甲基苯肼鹽酸鹽加入至乙酸乙酯中，再加入乙酰乙酸酯類化合物，將溶液升溫至80-90℃并充分反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降至20-25℃，繼續(xù)進(jìn)行攪拌，過濾后得到產(chǎn)物粗品；將產(chǎn)物粗品加入至乙酸乙酯中打漿，繼續(xù)過濾后收集濾餅，烘干后即得3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮鹽酸鹽。

作為優(yōu)選的方案，所述步驟(1)中，3,4-二甲基苯胺、水、濃鹽酸以及亞硝酸鈉溶液的質(zhì)量比為3:19:11:4.5，且所述濃鹽酸的濃度為38％，所述亞硝酸鈉溶液的濃度為40％。

作為優(yōu)選的方案，所述步驟(1)中，3,4-二甲基苯胺的溶解條件為與水混合后需將溫度升至40-50℃。