[發(fā)明專利]γ-內(nèi)酯取代吡啶衍生物及其合成方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811524279.8
• 申請日: 2018-12-13
• 公開（公告）號: CN109678847A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 莫冬亮;廖駿一;吳鯖彥;鄒寧;陳浩;蘇桂發(fā)
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D405/14;C07D409/14;A61K31/443;A61K31/4436;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開了一系列γ?內(nèi)酯取代吡啶衍生物及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述γ?內(nèi)酯取代吡啶衍生物具有如下式(I)所示結(jié)構(gòu)，其合成方法為：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和堿性物質(zhì)置于有機溶劑中，在氧氣存在的條件下反應(yīng)，制得目標物粗品。本發(fā)明所述方法簡單易控，周期短，不需無水無氧條件；所得部分γ?內(nèi)酯取代吡啶衍生物具有良好的抗腫瘤活性。所述式(I)、式(II)和式(III)所示結(jié)構(gòu)的化合物分別如下：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及γ-內(nèi)酯取代吡啶衍生物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

吡啶環(huán)化合物和γ-內(nèi)酯化合物都是非常普遍而且相當重要的雜環(huán)化合物,也是藥物分子中的重要藥效團,是重要的藥理活性單元,一直備受合成化學(xué)家以及藥物化學(xué)家的青睞。現(xiàn)有文獻中構(gòu)建吡啶化合物的方法有：通過無金屬下一鍋法合成路線來合成取代吡啶，使用α,β不飽和酮和磷腈、(均原位生成)的級聯(lián)反應(yīng)序列,涉及aza-Wittig,6π-3-氮雜三烯電環(huán)化反應(yīng)和[1,3]-氫轉(zhuǎn)移(Wei,H.；Li,Y.；Xiao,K.；Cheng,B.；Wang,H.；Hu,L.；Zhai,H.Org.Lett.2015.17(24):5974-5977)；構(gòu)建內(nèi)酯環(huán)化合物的方法有利用2-烷氧羰基烯丙基硼酸酯與醛的酸催化烯丙基反應(yīng),在TfOH條件下發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)得到內(nèi)酯產(chǎn)物(Elford,T.-G.；Arimura,Y.；Yu,S.-H.；Hall,D-G.J.Org.Chem.2007,72(4):1276-1284.),但現(xiàn)有這些方法都不能合成同時含有吡啶和γ-內(nèi)酯的化合物,且存在官能團兼容性差、步驟繁瑣以及使用原料較復(fù)雜等不足。目前尚未見有關(guān)于γ-內(nèi)酯取代吡啶衍生物及其合成方法的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的γ-內(nèi)酯取代吡啶衍生物，以及它們的合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明所述的γ-內(nèi)酯取代吡啶衍生物為下述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R¹表示未取代、單取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基為C_1～4的烷氧基、C_1～4的全氟烷基、C_1～4的烷基、氰基或鹵原子；

R²表示未取代、單取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基為C_1～4的烷氧基、C_1～4的全氟烷基、C_1～4的烷基、氰基或鹵原子；

R³表示氫、C_1～6的烷基或C_1～6的烷氧基，或者是未取代、單取代或二取代的苯基；其中，取代基為C_1～4的烷氧基、C_1～4的全氟烷基、C_1～6的烷基或鹵原子；

R⁴表示C_1～6的烷基或C_1～6的烷氧基，或者是未取代、單取代或二取代的苯基；其中，取代基為C_1～4的烷氧基、C_1～4的全氟烷基、C_1～6的烷基或鹵原子；

R⁵表示氫或C_1～6的烷基，或者是未取代、單取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基為C_1～4的烷氧基、C_1～4的全氟烷基、C_1～4的烷基、氰基或鹵原子；