[發明專利]一種制備N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺的方法

有效

• 申請號: 201811524246.3
• 申請日: 2018-12-13
• 公開（公告）號: CN109438549B
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 劉林;代先華;楊艷青;汪洋;吳謙;徐仙鳳;趙靜;左權;蔡嘯;狄飛飛
• 申請（專利權）人: 湖北葛店人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 喬宇

本發明提供了一種制備N?叔丁基?3?氧代?4?氮雜?5α?雄甾?17β?甲酰胺的方法。使用甲醇做溶劑，將N?叔丁基?3?氧代?4?氮雜?5烯?雄甾?17β?甲酰胺通氫氣進行還原反應制備N?叔丁基?3?氧代?4?氮雜?5α?雄甾?17β?甲酰胺，可以高選擇性生成N?叔丁基?3?氧代?4?氮雜?5α?雄甾?17β?甲酰胺，氫化異構體控制在1％以下，產品經過精制后純度可以達到99.8％，最終收率可達97％以上，整個工藝條件溫和，操作方便，催化劑回收率高。本發明避免了使用一般氫化工藝中的大量酸性溶劑和試劑，更加環保，適合產業化生產。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及到一種甾體藥物中間體N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法。

技術背景

非那雄胺是默克公司開發的一種主要用于治療良性前列腺增生的甾體藥物，其代表性制劑商品名為保列治(Proscar，波斯卡)，其重要的中間體N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氫波斯卡，化合物2)一般由N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)經過氫化而得到。目前為止，文獻報道的氫化方法大致有以下幾種：1)、硼氫化鈉還原(Heterocycles,41,1995:2729-2736)，一般會生成比較多的異構體(化合物3)導致收率不高，文獻報道收率僅61％；2)、甲酸還原法(Heterocycles,47,1998:703-716)，此方法的收率也不高，文獻報道收率僅79.7％；3)、金屬催化加氫，這是目前最常用的反應方式，一般用金屬鈀、鉑、銠或其氧化物做催化劑，與氫氣發生加成反應。但由于化合物1本身的難溶性以及此類反應本身對溶劑的限制，大部分采用冰乙酸作為反應溶劑，并輔以高溫反應(60-110℃)，高溫的冰乙酸除了對設備會造成腐蝕，同時增加了生產過程中人員的安全風險，并且對催化劑有一定的溶解作用，導致催化劑流失較大，而回收的冰乙酸也因為里面含有比較多的雜質，難以重復利用，最終只能當廢液處理，不利于環保。除此之外，反應本身也會產生比較大的異構體(化合物3)，其含量一般﹥5％，導致最終精制后收率不高，難以超越90％。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提出了一種高選擇性、條件溫和的N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案為：

一種N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法，使用甲醇做溶劑，通入氫氣，將原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)在催化劑作用下進行加氫還原反應制備N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺；

按上述方案，上述合成方法為：將原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)加入到甲醇中，在惰性氣氛保護下加入催化劑Pd/C，攪拌均勻，通氫氣置換惰性氣體，經加氫還原反應得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺(化合物2)；

按上述方案，甲醇的用量為起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的15-30倍重量；

按上述方案，所用的Pd/C催化劑Pd的負載量為5wt％-10wt％，具體為5wt％或者10wt％負載量的Pd/C；

按上述方案，Pd/C催化劑的用量為起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的0.2-0.3倍重量；

按上述方案，氫氣壓力為0.4-1.0Mpa；

按上述方案，反應溫度為25-35℃；

按上述方案，反應時間為4-10h；