[發明專利]棉酚作為結核分枝桿菌靶標莽草酸激酶的小分子抑制劑及其在抗結核分枝桿菌感染中的應用

在審

• 申請號: 201811522965.1
• 申請日: 2018-12-12
• 公開（公告）號: CN110025602A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 劉祥;王亞軍;楊海濤;陳榕;張晶;張晴晴
• 申請（專利權）人: 南開大學;天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/11
• 分類號: A61K31/11;A61P31/06
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發明提供了一種結核分枝桿菌靶標莽草酸激酶(shikimate kinase，SK)的小分子抑制劑，對SK具有顯著的抑制活性，SK在結核分枝桿菌中是必不可少的，因此本發明提供的棉酚這種小分子化合物有望成為抗結核分枝桿菌感染的潛在藥物。

技術領域

本發明涉及藥學的技術領域，具體內容為棉酚作為結核分枝桿菌靶標莽草酸激酶的小分子抑制劑及其在抗結核分枝桿菌感染中的應用。

背景技術

蛋白質是生物體的主要組成成分之一，是完成各種生命活動的主要物質。在各種蛋白質中，蛋白酶對生命活動至關重要，幾乎所有生物體內的生化反應過程都由蛋白酶進行催化。生物體內各種蛋白酶的活性具有嚴格的調控機制，一旦其調控機制出現問題，生物體也會隨之出現各種各樣的問題。因此，通過藥物來調控蛋白酶的活性，從而抑制有害細菌的增殖，達到控制甚至治愈疾病的效果，具有非常重要的理論意義和現實意義。

結核分枝桿菌莽草酸激酶(MtSK)由aroK基因(Rv2539c)編碼,該蛋白催化莽草酸途徑的第五步反應,使磷酰基團從ATP轉移至莽草酸，生成莽草酸-3-磷酸并釋放出1個ADP分子。實驗發現， aroK基因缺失導致MTB無法生長,當補充外源性的aroK基因時,突變株得以存活,證明MtSK是維持MTB生長的必需蛋白。因此，篩選SK抑制劑，抑制結核分枝桿菌中芳香族氨基酸的合成，是目前很受關注的一個治療結核的途徑。當前，還未出現針對SK的臨床藥物，因此，非常有必要開發出具有效果的SK抑制劑。

棉酚，英文名是gossypol，是一種黃色多酚羥基雙萘醛類化合物，主要存在于錦葵植物棉花的根、莖、葉和種子內，棉籽仁中含量最高。棉酚是錦葵科植物草棉、樹棉或陸地棉成熟種子、根皮中提取的一種多元酚類物質，具有抑制精子發生和精子活動的作用。可作為一種有效的男用避孕藥。

但迄今為止，棉酚作為莽草酸激酶的小分子抑制劑，在抗結核分枝桿菌感染中的應用未見報道。

發明內容：

本發明的目的是通過紫外分光-光度法對小分子化合物進行高通量篩選，提供一種針對SK的小分子抑制劑，可以用于制備抗結核分枝桿菌感染的藥物。

本發明所涉及棉酚CAS號為303-45-7，購買于上海源葉生物科技有限公司。我們在分子水平上，通過測定IC₅₀值，發現棉酚對結核分枝桿菌中的莽草酸激酶有很好的抑制活性。

本發明提供一種結核分枝桿菌靶點莽草酸激酶的小分子抑制劑,其活性成分為棉酚,該藥物包含上述含有棉酚以及一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、增效劑。該藥物可制成復方制劑、注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑的形式使用。其給藥途徑可為口服、經皮、靜脈或肌肉注射。

本發明具有的優點和積極效果是：

本發明是棉酚作為結核分枝桿菌靶點莽草酸激酶的小分子抑制劑及其在抗結核分枝桿菌感染中的應用，這種小分子抑制劑對于莽草酸激酶具有很強的抑制作用，且臨床上還未發現針對莽草酸激酶的藥物。此外，棉酚作為小分子抑制劑，未見在抗結核分枝桿菌感染中應用。

附圖說明：

圖1是莽草酸激酶活性測定原理圖(PK-LDH雙偶聯法測定MtbSK活性)

圖2是棉酚對結核分枝桿菌靶點莽草酸激酶的抑制作用示意圖(棉酚對SK的抑制作用IC₅₀值測定)

具體實施方式：

為了更好地說明本發明,在下面將詳述本發明的具體實施方式。

1.結核分枝桿菌中內莽草酸激酶的分子構建