[發明專利]一種多沙唑嗪甲磺酸鹽晶型、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201811512134.6
• 申請日: 2018-12-11
• 公開（公告）號: CN111303130B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 張飛龍;楊洋;趙吳杰
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61P9/12;A61P13/08;C07C309/04;C07C303/32;C07C303/44
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 王華英

本發明提供了一種多沙唑嗪甲磺酸鹽晶型、其制備方法及用途，該新晶型在2θ(±0.20θ)角位于6.800°、11.662°、17.719°、23.961°、25.981°處具有X?射線衍射峰，該晶型的制備方法簡單，在工業生產中條件容易控制，本發明為亞穩晶型的制備提供了一種較為簡易可行的方法，新晶型具有良好的穩定性和溶出度，且該新晶型作為一種新的亞穩晶型將在緩控釋口服制劑領域有著較強的應用優勢。

技術領域

本發明屬于化工制藥技術領域，具體涉及一種多沙唑嗪甲磺酸鹽晶型、其制備方法及用途。

背景技術

固體藥物存在多種形式，比如無定形、玻璃態、晶型、溶劑化物和水合物，其中晶型藥物(polymorphic drugs)是最常見的形式。藥物多晶型(drug polymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態，由于藥物的不同晶型物質可以嚴重影響一些藥物的臨床治療效果、藥物的毒副作用及藥品質量等，所以研究固體化學藥物的晶型及其與臨床療效之間的關系就成為藥物研發過程中不可忽視的重要研究內容之一。

多沙唑嗪是喹唑啉類衍生物，能夠選擇性、競爭性地阻斷神經節后腎上腺素能受體，降低外周血管阻力同時松馳基質、被膜和膀胱頸部平滑肌。最早由輝瑞公司在1988年以緩控釋制劑可多華上市，被用于治療前列腺增生癥和各種類型高血壓的治療。臨床使用的多沙唑嗪是以甲磺酸鹽形式，目前文獻中報道的多沙唑嗪甲磺酸鹽晶型有多種。首先，徐莉英等(中國藥物化學雜志，1995，5：266-270)報道了三種晶型，分別是A、B、C三種晶型；其后，M.Greman等(Farmacevtski vestnik,1997,48:292-293)又報道了5種晶型：A、B、C、D、E五種晶型。M.Grcman等(J.Therm.Anal.Cal.,68,2002)對當前報道的晶型進行了匯總闡述，并合并重新定義了9中晶型分別為：A、B、C、D、E、F、G、H、I晶型。Vladimir V等(ActaCryst.(2003).B59,787—793)對不同晶型的成型原因進行了解析，對于藥物研發人員開發潛在的藥用晶型起到重大的推動作用。

大量的研究表明，藥物多晶型品型中亞穩型有時比穩定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，將其應用于緩控釋制劑領域有著巨大的優勢，但亞穩型自由能較大，某些情況下能自發轉變為穩定性，使藥效降低。控制固體制劑中藥物的渡穩型有許多方法，生產上常常使用快速過冷來制得亞穩型，還往往在制備過程中加入某些高分子材料或表面活性劑，如CMC-Na、微晶纖維素、PVP等，這些方法較為繁瑣，且成本較高，不利于工業化生產。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的首先在于提供了一種多沙唑嗪甲磺酸鹽晶型，該晶型是一種新的亞穩晶型，將該晶型命名為Y晶型。

本發明的目的還在于提供一種制備多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型的方法。

本發明還將提供多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型作為治療高血壓及良性前列腺增生藥物中的應用。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明提供了一種多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型，其X-射線衍射模型如圖1所示，所述多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型的X-射線衍射圖譜中的2θ(±0.20θ)特征峰值位于6.800°、11.662°、17.719°、23.961°、25.981°處。

進一步地，所述多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型的DSC圖譜如圖2所示。

進一步地，所述多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型的DSC數據峰值(±0.20℃)為：63.4℃、206.2℃、223.9℃、285.0℃。

本發明還提供了一種多沙唑嗪甲磺酸鹽Y晶型的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)將多沙唑嗪和甲醇溶液在燒瓶中通過攪拌充分混合，得到混合物；

2)在所述混合物中滴加甲磺酸，在一預設溫度下進行保溫反應后，得到白色乳濁液；