[發明專利]一種腺苷酸活化蛋白激酶的激動劑及其應用

有效

• 申請號: 201811509109.2
• 申請日: 2018-12-10
• 公開（公告）號: CN109512803B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 劉彬;劉世明;張競之;劉寧寧;鄧波;江小梨
• 申請（專利權）人: 廣州醫科大學附屬第二醫院
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P9/10;A61L31/08;A61L31/16
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

本發明公開了一種腺苷酸活化蛋白激酶的激動劑，所述激動劑為10?姜酚；本發明還公開了10?姜酚在制備防治血管再狹窄的藥物中的應用。本申請的發明人發現10?姜酚可增強AMPK的活性，有效地抑制血管平滑肌細胞的增殖，抑制結扎頸動脈誘導的血管狹窄。此外，本申請的發明人還發現10?姜酚能與AMPK在空間上結合，是一種天然的AMPK激動劑。

技術領域

本發明涉及一種激酶激動劑，尤其是一種腺苷酸活化蛋白激酶的激動劑及其應用。

背景技術

冠狀動脈粥樣硬化心臟病主要是由于冠狀動脈粥樣硬化，脂質沉積于血管壁造成冠狀動脈狹窄或阻塞，引起的心肌缺血和供氧不足。經皮腔內血管成形術(PTA)采用球蕤充盈將閉塞或狹窄的血管擴開，可以改善心肌的血流灌注，能夠迅速有效地緩解病情，是治療缺血性心臟病、動脈內膜增生等心血管疾病的有效手段。其中皮腔內冠狀動脈血管成形術(PTCA)已被廣泛應用于治療冠心病。經過20多年的發展，PTA技術已在提高成功率及降低急性并發癥方面取得了令人矚目的成績。

然而，支架植入的遠期結果仍受血管再狹窄限制，血管再狹窄可以定義為管腔的再次狹窄，是一種復雜的血管修復過程。血管內支架能有效地控制PTA彈性回縮所導致的再狹窄，可顯著降低介入治療時急性或亞急性缺血并發癥，但是，支架的置入并不能改善由于PTA和釋放支架過程給局部血管內膜造成的損傷，反而刺激血管內膜組織增生及平滑肌細胞的增生而導致再狹窄。

目前冠脈支架內再狹窄發生率為20％左右，而顱內血管支架內的再狹窄高達40％以上。因此，支架內再狹窄已成為影響PTA療效的主要問題和致命弱點。再狹窄是局部血管損傷后的一種修復反應，支架的植入使血管內皮的完整性受到了破壞，激活炎癥反應，產生一系列生長因子和細胞因子，VSMCs增殖及向內膜移行的結果。使用藥物涂層支槊是近來備受關注的預防和治療PTA術后再狹窄的方法。藥物涂層支架是通過支架負載藥物在病變部位緩慢釋放來預防及降低再狹窄。

腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)是細胞能量狀態的一種生理感受器，在調節能量代謝、細胞增殖等方面起著至關重要的作用。AMPK在防治心血管血管增生性疾病，特別是動脈粥樣硬化，是一個十分重要的治療靶點。臨床上廣泛用于治療糖尿病和動脈粥樣硬化的藥物對心血管的保護作用部分是通過激活AMPK，AMPK可以通過調控雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)等途徑抑制細胞增殖。

中醫藥復方在臨床上治療動脈粥樣硬化取得了較好的療效。干姜提取物有降血糖、降血脂、抗動脈粥樣硬化等作用，但是未見10-姜酚防治血管再狹窄的報道，亦未見10-姜酚是AMPK激動劑或能激活AMPK的報道。

發明內容

基于上述問題，本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種AMPK激動劑—10-姜酚及其應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案包括以下幾個方面：

在第一個方面，本發明提供了一種腺苷酸活化蛋白激酶的激動劑，所述激動劑為10-姜酚。

優選地，所述10-姜酚與腺苷酸活化蛋白激酶穩定結合，并升高腺苷酸活化蛋白激酶的活性。

優選地，所述10-姜酚與腺苷酸活化蛋白激酶的ARG-83、ASP-88、ASN-48、ILE-46、LYS-29形成5個氫鍵連接,以激活腺苷酸活化蛋白激酶(即AMPK)。

本申請的發明人經多次試驗發現，當10-姜酚的濃度為1μM以上時，能顯著增加AMPKα磷酸化水平，激活AMPK。

在第二個方面，本發明提供了10-姜酚在制備防治血管再狹窄的藥物中的應用。本申請的發明人經多次試驗發現，10-姜酚能抑制新生內膜的形成。