[發明專利]一種奧卡西平的制備方法

在審

• 申請號: 201811500000.2
• 申請日: 2018-12-10
• 公開（公告）號: CN111285805A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 和國棟;孫良平
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開一種奧卡西平的制備方法，該方法是將10，11?雙氫卡馬西平在氯化釕，氯化銅和相轉移催化劑的共同作用下，用次氯酸鈉氧化得奧卡西平。

技術領域

本發明公開了一種奧卡西平的制備方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

奧卡西平(oxcarb azepine)化學名為10，11-二氫-10-氧代-H -二苯[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺，由瑞士 Novartis公司研發， 1990 年首次在丹麥上市，現已在多國上市。奧卡西平是卡馬西平的酮基衍生物，是近年開發的新型抗癲癇藥，對癲癇病的療效優于卡馬西平，是治療癲癇的一線藥物，與其他抗癲癇藥物合用也不發生交叉不良反應。過去幾年中，國際上已有一些國家在臨床上采用奧卡西平替代卡馬西平，治療難治性癲癇、頑固性三叉神經痛和情感性精神障礙，并取得了良好的治療效果。在本發明給出之前，有關奧卡西平的化學合成方法主要為：1.以10-曱氧基-亞氨基芪為原料法，與氰酸鈉(或氰酸)酰化、水解反應，得到奧卡西平(IN2004MU00663, PCT2005092862 )。該工藝存在的主要問題為使用了環保安全隱患很大的氰化物；2.以卡馬西平為原料經氧化重排合成奧卡西平(JP2004175761)，該反應主要存在收率較低，不利于產業化生產；3文獻中也有報道用10，11-雙氫卡馬西平氧化得到奧卡西平（1.European journal of organic chemistry，2003，#3，P578-586。2.US6355842）但都存在收率低，純度差的問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種工藝簡單合理、反應收率高、產品純度好、基本無三廢的一鍋法合成奧卡西平的化學合成方法。

本發明采用的技術方案如下：在反應器中加入結構如式(b)所示的10，11-雙氫卡馬西平，氯化釕催化劑，氯化銅，相轉移催化劑和有機溶劑，滴入次氯酸鈉，控制溫度在30-40℃進行氧化反應，充分反應后過濾，后處理后得奧卡西平結構如式(a)，反應方程式如下：

下面對本發明的技術方案作具體說明。

有機溶劑可選自二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和醋酸中的一種，優選有機溶劑為氯仿，推薦用量為10，11-雙氫卡馬西平質量的2~20倍；

本發明中所述的氯化釕催化劑的用量推薦為10，11-雙氫卡馬西平質量的0.01倍到0.1倍，優選0.05倍；

本發明中所述的氯化銅催化劑的用量推薦為10，11-雙氫卡馬西平質量的0.01倍到0.1倍，優選0.05倍；

本發明中所述的次氯酸鈉溶液為新鮮的10%-13%的溶液，次氯酸鈉溶液的用量為10，11-雙氫卡馬西平質量的3.0~3.5倍；

本發明中所述的相轉移催化劑為四丁基氯化銨或四丁基溴化銨，用量為10，11-雙氫卡馬西平的0.02~0.05倍。

本發明中，所述的還原反應時間推薦為2~15小時。

具體實施例

實施例1