[發明專利]一種卡泊芬凈前體pneumocandinB0的結晶純化方法

在審

• 申請號: 201811497531.0
• 申請日: 2018-12-07
• 公開（公告）號: CN109400680A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 朱輝;張翠英;楊益;張鵬;王治遠;莫洪;龐雪;嚴華聰
• 申請（專利權）人: 成都雅途生物技術有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/30
• 代理公司: 成都弘毅天承知識產權代理有限公司 51230
• 代理人: 楊保剛

本發明公開了一種卡泊芬凈前體pneumocandinB₀的結晶純化方法，包括如下步驟：步驟A、將PB₀粗品按一定的濃度加熱溶解在含有有機酸的醇類溶液中，溶解PB₀粗品；步驟B、加入有機溶劑，及一定量的無機鹽，在一定溫度下攪拌使其析晶，繼續補加有機溶劑，保溫攪拌，過濾得到高純度的PB₀。本發明通過使用常用、低毒的有機試劑，進行PB₀結晶純化操作，不僅操作簡單易行，且可控制PB₀中雜質A的含量，得到高純度的卡泊芬凈前體。本發明對設備要求程度低，使用試劑低毒、易得，適合工業化生產，從而為卡泊芬凈的制備提供高質量的原料來源。

技術領域

本發明涉及卡泊芬凈的合成、純化技術領域，更具體的是涉及一種卡泊芬凈前體pneumocandinB₀的結晶純化方法。

背景技術

棘白霉素是一類新型的抗真菌藥，其作用機理為抑制真菌細胞壁的合成，對于念珠菌屬以及曲霉菌素屬均有效。目前上市的3個品種為：默克公司研制的卡泊芬凈，藤澤藥業開發的米卡芬凈，輝瑞公司開發的阿尼芬凈，其中卡泊芬凈是美國FDA最早批準上市的棘白霉素類抗生素。

卡泊芬凈(caspofungin)是一種水溶性脂肽，主要用于治療念珠菌食道炎或口煙炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌藥治療無效或不能耐受者，由于其具有藥效強，毒性較低，耐受性好，使其具有廣闊的治療前景。

卡泊芬凈是以pneumocandinB₀(PB₀)為合成前體，依次通過縮合反應、還原反應、取代反應3步合成反應合成卡泊芬凈，其純化方法參見專利US2014128315,US2014005355。

pneumocandinB₀(PB₀)結構式如下：

發明人在制備卡泊芬凈的過程中，通過過程控制及雜質走向的研究，發現卡泊芬凈中殘留的一個主要雜質是由PB₀中的雜質A演變帶入，雜質A的結構式如下：

在CN108329377,CN108250272,US2014128315,US2014005355等專利報道了卡泊芬凈的純化方法，其分離手段對設備要求高，溶劑消耗量大，對雜質A去除效果較弱，因此在原料PB₀對雜質A進行控制，可以有效的降低卡泊芬凈純化的壓力。目前對PB₀柱層析純化報道的工藝較多，但其結晶方法報道較少，更未見對PB₀晶形的報道。其中CN103073622雖提及使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇或石油醚進行結晶，但未對結晶過程進行描述，且未提及相關雜質的控制。

發明內容

本發明的目的在于提供一種卡泊芬凈前體pneumocandinB₀的結晶純化方法，克服現有技術中對設備要求高、溶劑消耗量大以及去除雜質A效果較弱的問題，進而開發一種操作簡便，所用溶劑毒性低，收率高，適于規模化生產肺囊康定B₀的方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案概述如下：

一種卡泊芬凈前體pneumocandinB₀的結晶純化方法，包括如下步驟：

步驟A：將PB₀粗品加熱溶解在含有有機酸的醇類溶液中，溶解PB₀粗品；

步驟B：加入有機溶劑及無機鹽，在一定溫度下攪拌使其析晶，繼續補加有機溶劑，保溫攪拌，過濾得到純化后的PB₀。