[發明專利]具有手性的3-取代的3-乙烯基-2-氨基丙酸酯及其制備方法

在審

• 申請號: 201811493931.4
• 申請日: 2018-12-07
• 公開（公告）號: CN109438269A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 孫振亮;張萬斌;霍小紅;張嘉誠;邢欣
• 申請（專利權）人: 上海健康醫學院
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/06;C07D307/54;C07B43/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

本發明提供了一種具有手性的3?取代的3?乙烯基?2?氨基丙酸酯，結構式如下：本發明還提供了上述合成3?取代的3?乙烯基?2?氨基丙酸酯的方法，其反應路線如下：本發明具有底物適用性強，反應條件溫和，操作簡單，合成成本低等優點，僅需一步反應即可實現具有連續手性中心的3?取代的3?乙烯基?2?氨基丙酸酯的立體發散性合成。本發明的產物可以直接應用到具有強抗炎活性的海洋天然產物Hal ipeptin A的重要手性氨基酸片段的選擇性合成中去，將原有工藝大幅縮短。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種新的化合物，具體來說是一種具有手性的3-取代的3-乙烯基-2-氨基丙酸酯及其制備方法。

背景技術

α-取代α-氨基酸(α-AAs)不僅是一類廣泛存在于生物體內的重要化合物，同時也參與到幾乎所有的生命活動中。除此以外，α-AAs還作為一種基本結構被廣泛地用于生物化學以及藥物研究中。由于α-AAs的重要性，其越來越受到化學家們的關注，同時也促進了對其不對稱合成方法的發展。實際上，已經報道了許多有效的方法用于合成不同類型的對映體富集的α-取代的α-AAs，通過簡單地在一對對映體催化劑之間進行選擇，可以獲得α-AAs的兩種對映體。然而，在完全控制絕對和相對構型的情況下，構建具有鄰位立體中心的α-AAs仍然是相當嚴峻的合成挑戰。考慮到這些結構基序的普遍存在以及它們的絕對性以及相對構型通常對其生物活性的表達至關重要。因此，開發一種可靠地產生所有可能的產物立體異構體的方法具有重要的意義。

科學家們已經付出了很多努力來解決這一挑戰。2001年，Ohfune及其同事提供了對α-取代α-AAs的發散性合成方法，需要使用對映純的烯丙醇和烯烴幾何的改變(E對Z)。隨后，Takemoto和同事成功開發了非對映選擇性通過變化所用的堿和溶劑來不對稱合成甘氨酸衍生物。然而，制定一種戰略，為帶有鄰位立體中心的α-取代α-AAs的立體反應構建提供統一和可預測的途徑，從相同的起始材料中選擇性地獲得所有立體異構體，仍然是一個未得到滿足的挑戰，并且尚未報道。

為了實現這一目的，協同催化可以提供理想的策略：由兩種不同的手性催化劑組成的雙催化，其中每種催化劑允許完全控制相應立體中心的構型，預期提供所需產物的所有可能的立體異構體。

該產物可以直接應用到具有強抗炎活性的海洋天然產物Halipeptin A的重要手性氨基酸片段的選擇性合成中去，將原有工藝大幅縮短。

在之前的文獻報道中，Riccadis課題組(I.Izzo,E.Avallone,L.D.Corte,N.Maulucci,F.De Riccardis,Tetrahedron:Asymmetry 2004,15,1181-1186.)在2004年以1-叔丁基二甲基硅基-2-丁炔-1-醇為原料，通過6步以及44％的總收率得到該氨基酸片段，同年馬大為課題組(S.Yu,X.Pan,X.Lin,D.Ma,Angew.Chem.,Int.Ed.2004,44,135-138.)以2-丁炔-1-醇為原料，通過8步以及22％的總收率得到期望的產物。

本發明的產物可以直接應用到具有強抗炎活性的海洋天然產物Halipeptin A的重要手性氨基酸片段的選擇性合成中去，將原有工藝大幅縮短。

發明內容

針對現有技術中的上述技術問題，本發明提供了一種具有手性的3-取代的3-乙烯基-2-氨基丙酸酯及其制備方法。

本發明提供了一種具有手性的3-取代的3-乙烯基-2-氨基丙酸酯，結構式如下：

其中，R為甲基、苯基、呋喃基或取代苯基,^tBu為叔丁基，*代表手性中心。

本發明還提供了上述的具有手性的3-取代的3-乙烯基-2-氨基丙酸酯的制備方法，制備路線如下：