[發明專利]一種沃替西汀氨基酸酰胺類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811492874.8
• 申請日: 2018-12-07
• 公開（公告）號: CN109851573B
• 公開（公告）日: 2022-11-18
• 發明（設計）人: 李晶;莫賢煒;張雷;李媛媛
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07D207/16;A61K31/495;A61K31/496;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/00;A61P25/18;A61P21/00;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 羅嘯秋

本發明屬于醫藥化工技術領域，公開了一種沃替西汀氨基酸酰胺類化合物及其制備方法和應用。所述沃替西汀氨基酸酰胺類化合物具有式(I)所示的結構或式(I)所示結構的游離堿或鹽。其制備方法為：在催化劑DMAP和EDCI存在下，沃替西汀與Boc保護的氨基酸反應得到中間體，所得中間體與三氟乙酸的二氯甲烷溶液反應得到具有式(I)結構的沃替西汀氨基酸酰胺類化合物。本發明化合物通過對沃替西汀哌嗪環上的氮進行酰胺化修飾，在胃液及腸液中較穩定，可減少沃替西汀通過5?羥色胺對胃腸道蠕動的促進作用從而可能降低惡心、嘔吐等不良反應的發生率，并可以極大地改善沃替西汀的藥代動力學性質。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種沃替西汀氨基酸酰胺類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

沃替西汀(vortioxetine，Vot)，化學名稱為1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，由丹麥靈北制藥和日本武田制藥聯合研發，是強效的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，在人體內與5-羥色胺轉運體(serotonin transporter，SERT)有很高的親和力(K_i＝1.6nM)，而對去甲腎上腺素轉運體(K_i＝113nM)和多巴胺轉運體(K_i＝1000nM)幾乎沒有親和力。此外，沃替西汀也是5-HT_1A受體激動劑，5-HT_1B受體部分激動劑，5-HT_1D，5-HT₃和5-HT₇受體拮抗劑。經美國FDA批準于2013年9月上市銷售，商品名Brintellix，用于重度抑郁癥的治療。研究表明，VOT生物利用度為75％，一般在服藥2周內達穩態血藥濃度。C_max為7～11h。沃替西汀主要通過氧化和葡萄糖醛酸反應進行代謝。單次口服放射性同位素標記的沃替西汀后，約59％通過尿液排泄，約26％通過糞便排泄。沃替西汀相比于傳統的SSRIs及5-羥色胺-去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，安全性更高，不影響駕駛或產生任何相關的精神活動損傷，且還具有增強認知，在老年人群中耐受性好的特點。但是也存在一些較高發的不良反應，最常見的不良反應包括惡心(21％)、腹瀉(7％)、口干(7％)、眩暈(6％)、便秘(3％)與嘔吐(3％)等，這可能會影響長期用藥患者的順應性。因此，通過對沃替西汀進行修飾以改善其不良反應及改善其藥代動力學性質具有顯著的意義。

發明內容

針對以上現有技術存在的缺點和不足之處，本發明的首要目的在于提供一種沃替西汀氨基酸酰胺類化合物。

本發明的另一目的在于提供上述沃替西汀氨基酸酰胺類化合物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述沃替西汀氨基酸酰胺類化合物在制備中樞神經系統疾病藥物中的應用。

本發明目的通過以下技術方案實現：

一種沃替西汀氨基酸酰胺類化合物，具有式(I)所示的結構或式(I)所示結構的游離堿或鹽：