[發明專利]一種雙芳基馬來酰亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811491695.2
• 申請日: 2016-04-26
• 公開（公告）號: CN109535158B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 葉青;李佳;周宇波;高安慧;高立信;胡圓圓;勵雪;高建榮
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D403/14;C07D491/048;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京瑞盛銘杰知識產權代理事務所(普通合伙) 11617
• 代理人: 郭曉迪

本發明公開了一種雙芳基馬來酰亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法和應用，具體為作為異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變體抑制劑及其在治療膠質瘤和急性髓性白血病等惡性腫瘤中的應用。本發明提供的雙芳基馬來酰亞胺類化合物具有高效選擇性的IDH1突變體抑制活性，可用于治療IDH1突變介導的膠質瘤和急性髓性白血病等惡性腫瘤。本發明設計合理，制備方法簡單實用。

本申請為分案申請，母案名稱為一種雙芳基馬來酰亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法和應用，申請號為201610270132.5，申請日為2016年 4月26日。

技術領域

本發明主要涉及一種雙芳基馬來酰亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法和應用，公開了作為異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變體抑制劑及其在治療IDH1突變介導的膠質瘤和急性髓性白血病等惡性腫瘤中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一。在世界范圍內，2008年有850 萬人死于腫瘤，并且按照目前的趨勢，至2020年預計會有2000萬新發癌癥病例，其中死亡人數將達到1200萬。腫瘤的防治已成為各國醫藥界的重要研究課題。盡管人們對腫瘤的起因和發展有了較深入的了解，并有大量的抗腫瘤藥物在臨床上使用。然而這些應用廣泛的抗腫瘤藥物往往存在毒副作用大，易產生耐藥等問題，使其臨床治療受到較大的限制。因而研制新型、高效、低毒的抗腫瘤藥物具有十分重要的意義。

異檸檬脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase-1，IDH1)是三羧酸循環(TCA) 的關鍵限速酶。主要存在于胞質和過氧化物酶體，可利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)作為電子受體，使異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并產生還原態煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，兩種產物均參與能量代謝、氨基酸和維生素合成等,因此，該酶的活性調節將直接影響IDH1或 IDH1底物參與調控的不同生物途徑，發揮不同的生物功能。近期研究發現，IDH1 在多種惡性腫瘤中包括膠質瘤、急性髓系白血病、軟骨肉瘤、膽管癌和急性淋巴白血病存在較高的突變，其中包括IDH1/R132H(Arg 132 to His)、IDH1/R132L (Arg132 to Lys)和IDH1/R132C(Arg132 to Cys)等，以IDH1/R132H突變為主。

IDH1發生突變后，其催化異檸檬酸氧化脫羧生成a-KG的能力大大下降，同時突變后的IDH1還出現了一種新的功能，即催化NADPH依賴性的還原反應增強，將a-KG還原成2-羥基戊二酸(2-HG)由于2-HG和α-KG結構相似，導致 2-HG與α-KG競爭。上述兩方面的原因均會使α-KG依賴的一些雙加氧酶包括脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)、DNA羥化酶Tet家族和組蛋白賴氨酸脫甲基酶(histone lysine demethylases，KDMs)等的活性下降，最終導致腫瘤的發生。鑒于IDH1突變在腫瘤發生發展中的重要作用，突變的IDH1蛋白已成為潛在的極具吸引力的抗腫瘤靶點。目前已有部分IDH1突變體抑制劑其中包括美國Agios制藥公司開發的AG-120，德國漢諾威醫學院發現的HMS-101和諾華制藥公司的IDH305已作為抗腫瘤藥物進入臨床研究并取得了可喜的臨床作用，進一步證實了IDH1突變體抑制劑在腫瘤治療中的有效性。因此，開發具有新型結構的高效IDH1突變體抑制劑用于高效、低毒的抗腫瘤新藥開發已成為當務之急。

發明內容

本發明的目的是提供一種雙芳基馬來酰亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽，及其制備方法和應用，公開了作為異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變體抑制劑及其在治療IDH1突變介導的膠質瘤和急性髓性白血病等惡性腫瘤中的應用。

所述的一種雙芳基馬來酰亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述雙芳基馬來酰亞胺類化合物的結構通式如式(Ⅰ)所示：