[發明專利]硫酸頭孢匹羅的合成方法

在審

• 申請號: 201811486577.2
• 申請日: 2018-12-06
• 公開（公告）號: CN109651400A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 常明珠;張立明;張艷紅
• 申請（專利權）人: 淄博鑫泉醫藥技術服務有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/46
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明屬于頭孢匹羅類藥物合成技術領域，具體的涉及一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。以GCLE和AE活性酯為原料，在堿和催化劑的作用下反應，萃取，稀鹽酸調節pH析晶，得化合物A；將活化劑加入有機溶劑中攪拌至溶清，加入化合物A，滴加2,3?環戊烯并吡啶，滴畢有固體析出，即為化合物B；將化合物B加入水和醇的混合溶劑中，加熱攪拌至溶解，用硫酸調pH值析晶，得硫酸頭孢匹羅。本發明以GCLE為原料，避免了昂貴的催化劑的使用，且所用溶劑和活化試劑便宜易得，大大降低了生產成本。本發明所述的合成方法，合成工藝路線簡單，反應步驟少，操作方便，副反應少，所制備的硫酸頭孢匹羅的純度和收率高。

技術領域

本發明屬于頭孢匹羅類藥物合成技術領域，具體的涉及一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。

背景技術

頭孢匹羅作為第四代頭孢類抗生素，其抗菌作用更強，抗菌譜更廣，并且維持有效血藥濃度的時間更長，特別適用于中性粒細胞減少患者的感染、下呼吸道嚴重感染、敗血癥、菌血癥、上下尿道并發感染及皮膚和軟組織感染，對多重耐藥的腸桿菌屬、枸櫞酸菌以及產頭孢他啶水解酶的克雷伯菌與大腸桿菌均有作用。

硫酸頭孢匹羅(Cefpirome Sulfate)于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom，目前已在全球近20個國家上市。它有優越的透過細菌外膜作用，通過阻礙細胞壁合成而起抗菌作用，與青霉素結合蛋白(PBPs)親合力高，顯示殺菌作用，另外對β-內酰胺酶穩定，對產生β-內酰胺酶的細胞有強的抗菌作用，臨床主要作為靜脈注射劑。

目前硫酸頭孢匹羅的合成方法為：

關于硫酸頭孢匹羅的合成方法，國內外已有多條合成路線的報道，總體來說有以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料和以GCLE為原料2種途徑。以7-ACA為原料的報道主要有2條路線：一是以7-ACA為原料，經2,3-環戊烯并吡啶取代，再與AE活性酯縮合，得頭孢匹羅；另一條路線是以7-ACA為原料，與AE活性酯酰化反應得到頭孢噻肟酸，再與2,3-環戊烯并吡啶進行3-位取代，得頭孢匹羅。以GCLE為原料的報道較少，一般是GCLE經碘化鈉活化后，經3位取代、脫4位保護基，再進行7位酶解、酰化得到頭孢匹羅。以上介紹的合成途徑在工業運用中已相當純熟，但這些合成方式有可取的地方，比如簡單易操作，反應步驟少，能夠得到純度較高質量較好的產物，但也有自身的局限性，但這些合成路線中所需的生產成本高，為進一步降低生產成本，將利益最大化，我們將提供一種新的合成方法。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。該合成方法反應過程簡單，反應步驟少，副反應少，反應成本低，所制備的硫酸頭孢匹羅的純度和收率高。

本發明所述的硫酸頭孢匹羅的合成方法，具體包括以下步驟：

(1)原料GCLE和AE活性酯加入到混合溶劑中，控制反應溫度，在堿和催化劑的作用下，攪拌至溶解，繼續反應1.5-3h，加水萃取2～4次，合并水相，滴加稀鹽酸調節pH析晶，降溫，抽濾，乙醇淋洗，真空干燥得化合物A；

(2)將活化劑加入到有機溶劑中攪拌至溶清，加入化合物A，室溫攪拌0.5～1.5h，滴加2,3-環戊烯并吡啶，滴畢有固體析出，繼續反應1.5～3h，過濾得化合物B；

(3)將化合物B加入水和醇的混合溶劑中，加熱30～35℃攪拌至溶解，用硫酸調節pH，析出白色固體，降溫過濾，濾餅用乙醇淋洗，干燥得硫酸頭孢匹羅。

其中：

步驟(1)中所述的混合溶劑是二氯甲烷和乙醇的混合液，二氯甲烷與乙醇的重量比為5:1～1:5。

步驟(1)中所述的滴加稀鹽酸的質量濃度為15％～30％，滴加稀鹽酸調節pH至2.5～3.3析晶。

步驟(1)中所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或三乙胺中的一種，優選三乙胺。