[發(fā)明專利]PDE9抑制劑的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811483642.6
• 申請日: 2018-12-05
• 公開（公告）號: CN109893653A
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王慧敏
• 申請（專利權(quán)）人: 王慧敏
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61P9/04
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及PDE9抑制劑在制備治療心衰疾病藥物中的新用途。通過藥理實(shí)驗(yàn)證明，PDE9抑制劑能夠增強(qiáng)在體動物的心肌收縮力，提高心輸出量，減小心室收縮末期容積，增大射血分?jǐn)?shù)，具有臨床治療心衰的潛在價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及磷酸二酯酶9(PDE9)抑制劑在制備治療心衰疾病藥物中的新用途。

背景技術(shù)

心衰(Heat Failure)是一種臨床綜合征，其特征是由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常，引起靜息或負(fù)荷時心輸出量減少和/或心內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致的病理生理狀態(tài)，例如呼吸困難、踝部水腫和疲乏，也可伴有體征，例如頸靜脈壓升高、肺部啰音和外周水腫等。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的測量、利鈉肽水平及心臟功能異常等指標(biāo)，分為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF，LVEF＞50％)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(HFmrEF，LVEF在40％-49％)和射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF，LVEF＜40％)。根據(jù)心衰時間過程或嚴(yán)重程度等，又分為急性心衰、慢性心衰、失代償性心衰、充血性心衰、輕中重度心臟功能不全。心衰的發(fā)病與異常負(fù)荷(高血壓、瓣膜和心肌結(jié)構(gòu)缺陷、心包和心內(nèi)膜心肌病變、高輸出量狀態(tài)、容量負(fù)荷過重)、心肌病變(缺血性心臟病、毒性損傷、免疫介導(dǎo)的和炎癥損害等)、心律失常有關(guān)，而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、糖尿病、服用抑制心臟的藥物會加重心衰。在發(fā)達(dá)國家，心衰的發(fā)病率約為成年人群的1-2％，在年齡大于70周歲的人群中，升高到10％以上。在年齡55歲時的心衰終生風(fēng)險(xiǎn)，男性為33％，女性為28％。

目前對于心衰的治療，大部分是通過藥物緩解疾病病癥，而無法明顯改善心臟功能，同時現(xiàn)有治療藥物多具有一定的副作用。磷酸二酯酶(phosphodiesterass，PDEs)是一類蛋白酶，能選擇性的降解體內(nèi)重要的第二信使cGMP(環(huán)磷酸鳥苷)和cAMP(環(huán)磷酸腺苷)，從而參與代謝、神經(jīng)傳遞、細(xì)胞生長和分化等生理過程。依據(jù)基因的序列同源性和對cGMP或cAMP的選擇性，PDEs可分為(PDE1～PDE11)11個成員。其中，PDE9是PDE家族中的重要一員，其廣泛表達(dá)于睪丸、大腦、小腸、骨肌、心臟、肺、胸腺和胰臟。隨著近幾年的研究深入，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道和臨床數(shù)據(jù)證明，PDE9抑制劑用于治療由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的認(rèn)知損害方面的疾病，比如老年癡呆癥和精神分裂癥、大腦的神經(jīng)變性過程疾病。

本發(fā)明人對PDE9的生物功能進(jìn)一步的研究，旨在探索其在治療心衰領(lǐng)域中的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明研究了PDE9抑制劑在心衰領(lǐng)域的用途，研究發(fā)現(xiàn)，PDE9抑制劑對于心衰的治療有顯著的作用。因此，本發(fā)明的目的是，提供PDE9抑制劑在治療心衰方面的新用途。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

如下所示的PDE9抑制劑在制備治療心衰疾病的藥物中的用途，

在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，治療心衰疾病的藥物還包括第二種或多種治療劑。

在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，所述第二種或多種治療劑為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素/醛固酮受體拮抗劑(MRA)、利尿劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、腦啡肽酶抑制劑(NEPI)、If通道抑制劑、血管緊張素II的受體阻滯劑(ARB)、正性肌力藥物、血管擴(kuò)張藥、肼苯噠嗪(HYD)/硝酸異山梨酯(SND)的一種或多種聯(lián)合。