[發明專利]一種以2,4’-二氯苯乙酮為原料制備環唑醇的方法

有效

• 申請號: 201811472431.2
• 申請日: 2018-12-04
• 公開（公告）號: CN109553583B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 吳耀軍;張璞;趙渭;金玉存;王鳳云;陳明光;毛更生
• 申請（專利權）人: 淮安國瑞化工有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及一種以2,4’?二氯苯乙酮為原料制備環唑醇的方法，包括如下步驟：2,4’?二氯苯乙酮與1,2,4?三氮唑或1,2,4?三氮唑鹽發生親核取代反應得到1?（4?氯苯基）?2?（1H?1,2,4?三唑?1?基）乙酮；1?（4?氯苯基）?2?（1H?1,2,4?三唑?1?基）乙酮與3?鹵代?1?丁烯格氏試劑、3?鹵代?1?丁烯有機鋅試劑、1?鹵代?2?丁烯格氏試劑、1?鹵代?2?丁烯有機鋅試劑中的一種或多種發生親核加成反應，生成2?（4?氯苯基）?3?甲基?1?（1H?1,2,4?三唑?1?基）?4?戊烯?2?醇；2?（4?氯苯基）?3?甲基?1?（1H?1,2,4?三唑?1?基）?4?戊烯?2?醇與二鹵甲烷制備的Simmons?Smith試劑中的一種或多種成環得到環唑醇。本發明提供的環唑醇的制備方法路線短、反應溫和、收率高，且反應過程不使用危險試劑，適宜大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及一種以2,4’-二氯苯乙酮為原料制備環唑醇的方法。

背景技術

環唑醇是瑞士山德士公司(Sandoz AG)開發的三唑類殺菌劑，是麥角甾醇脫甲基化抑制劑，具有預防和治療的作用，對禾谷類作物、咖啡、甜菜、果樹和葡萄上的白粉菌屬、銹菌目、孢霉菌屬、喙孢屬、殼針孢屬、黑星菌屬病菌均有效，可防治谷類和咖啡銹病，谷類、果樹和葡萄白粉病，花生、甜菜葉斑病，蘋果黑星病和花生白腐病，還可以與其它殺菌劑混用。防治麥類銹病持效期為4-6周，防治白粉病3-4周。環唑醇1989年在法國首先作為麥類葉面噴施的殺菌劑推出，后來作為種子處理劑，廣泛用于西歐、美國的冬麥和棉花的種子處理。

環唑醇的結構式為：

對于環唑醇的合成，工業上主要有兩種方法，由反應原料和反應類型不同稱為對氯苯甲醛格氏反應法和氯苯傅-克反應法。

對氯苯甲醛格氏反應法由對氯苯甲醛出發，通過和烯丙基格試劑反應引入烯丙基團得到醇I，進而通過Simmons-Smith環丙烷化反應得到化合物Ⅱ；隨后對醇進行Swern氧化獲得芳基酮Ⅲ，在甲醇鈉存在條件下利用碘甲烷引入甲基得到化合物Ⅳ；通過锍鹽的Darzens縮合獲得環氧化合物Ⅴ，最后通過堿性條件下和三氮唑發生環氧打開的取代反應得到環唑醇。

氯苯傅-克反應法由對氯苯出發，通過和環丙基乙酰氯的傅-克反應直接引入環丙基得到酮III，而后通過和格氏反應法相同的路線得到環唑醇。

此外，公開號為CN101857576A的中國發明專利公開了一種通過環丙基甲基酮制備環唑醇的簡便方法，以對氯芐氯Ⅵ為起始原料，制備成格氏試劑以后和環丙基甲基酮進行親核取代反應生成醇Ⅶ；在氧氯化磷存在的條件下脫水形成共軛烯烴Ⅷ，通過硼氫化氧化反應在芐位引入羥基得到醇Ⅸ；對得到醇進行Dess-Martin氧化得到酮Ⅳ，然后再堿性條件下和锍碘化物進行Darzens縮合并進一步通過三氮唑開環氧得到環唑醇。

對于第一、二種合成方法，反應過程中均使用了大量的劇毒試劑，比如重金屬銅，碘甲烷，硫酸二甲酯等；對于第三種方法，雖然避免了使用劇毒試劑，但其反應步驟高達六步，總收率僅有37％，反應經濟性較差。因此，目前亟需開發反應步驟較短，且無需使用劇毒試劑，對環境比較友好的環唑醇制備方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種路線短、反應溫和、收率高，且反應過程不使用危險試劑的環唑醇制備方法。

在本發明的第一方面，提供了一種以2,4’-二氯苯乙酮為原料制備環唑醇的方法，包括如下步驟：

(1)2,4’-二氯苯乙酮與1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑鹽發生親核取代反應得到1-(4-氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮；