[發明專利]一種鹽酸維拉佐酮的制備方法

在審

• 申請號: 201811465101.0
• 申請日: 2018-12-03
• 公開（公告）號: CN109251200A
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 羅桓;康彥龍;利虔;劉克磊;王帥威
• 申請（專利權）人: 江蘇永安制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

1.一種鹽酸維拉佐酮的制備方法，包括如下步驟：

(1)在氨水或所述氨水和N-甲基吡咯烷酮混合存在下，式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯鹽酸鹽進行氨解反應，得到式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；

(2)在堿存在下，式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺與式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈進行親核取代反應，得到式V所示維拉佐酮的粗品；

所述堿為碘化鈉、N,N-二異丙基乙胺和三乙胺的混合堿或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯；

(3)式V所示維拉佐酮粗品經精制，得到式V所示維拉佐酮精制品；

(4)式V所示維拉佐酮精制品進行成鹽反應，即得到式I所示鹽酸卡拉佐酮。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，當所述氨水存在時，所述氨水和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯鹽酸鹽的質量比1～25:1；

當所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮存在時，所述氨水、所述N-甲基吡咯烷酮和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯鹽酸鹽的質量比1～15：1～10:1。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，所述氨解反應的操作如下：加入所述氨水或所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮后升溫至40～50℃，然后加入式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯鹽酸鹽升溫至50～60℃，反應15.5～21.5小時。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于：步驟(2)中，所述堿、式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺與式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的質量比為1.5～10:0.5～5:1；

當所述堿為碘化鈉、N,N-二異丙基乙胺和三乙胺的混合堿時，所述碘化鈉、所述N,N-二異丙基乙胺和所述三乙胺的質量比為1:0.5～5：0.5～5。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于：步驟(2)中，所述親核取代反應的條件如下：升溫至95～100℃，保持95～100℃下反應8～10小時，然后降至室溫；

所述親核取代反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為DMF、二甲基亞砜、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一種。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于：步驟(3)中，所述精制的操作如下：1)將式V所示維拉佐酮粗品經重結晶，得到式V所示維拉佐酮的重結晶精制品；

2)將式V所示維拉佐酮的重結晶精制品進行如下a)-b)成鹽解鹽精制：

a)至少進行一次下述與苯甲酸成鹽解鹽反應：式V所示維拉佐酮的重結晶精制品與苯甲酸成鹽反應，得到式V所示維拉佐酮的苯甲酸鹽；然后式V所示維拉佐酮的苯甲酸鹽中加入氫氧化鈉溶液調節pH至9～10，然后加水解鹽反應1.5～2h，得到類白色固體；

b)將所述類白色固體溶于有機溶劑，先加入濃鹽酸反應0.5～1小時，然后加入丙酮或四氫呋喃反應2.5～3.5小時析出固體，再加入丙酮或四氫呋喃反應2～3小時，得到式V所示維拉佐酮精制品。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：步驟(3)-1)中，所述重結晶的操作如下：式V所示維拉佐酮粗品和DMSO混合，升溫至45～55℃，使式V所示維拉佐酮粗品完全溶解，再加入丙酮繼續升溫至60～65℃，加入活性炭脫色1～1.5小時，過濾、降溫至室溫，然后加入水，析出固體，即得式V所示維拉佐酮的重結晶精制品；

所述式V所示維拉佐酮粗品的質量與DMSO、丙酮的體積比為1kg：1.5～3L：5～15L；

所述式V所示維拉佐酮粗品的質量與所述水的體積比為1kg：5～15L；

所述重結晶的次數為1～3次。