[發明專利]一種半蠟梅堿類似物、其合成方法及其用途

有效

• 申請號: 201811465098.2
• 申請日: 2018-12-03
• 公開（公告）號: CN109535157B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 鄭紹軍;朱瑞;魏洋;韓珂;唐冰;蔡星偉
• 申請（專利權）人: 江蘇科技大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P25/28
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

本發明涉及一類半蠟梅堿類似物、其合成方法及其抑制乙酰膽堿酯酶活性的用途。所述的半蠟梅堿類似物的制備方法是以9?甲基?1,2,3,4,9,9a?6氫?4aH?吡啶并[2,3?b]吲哚?4a?醇為底物，加入無水吡啶溶解，緩慢滴加反應試劑有機酸或者酸酐，待反應完全，加入淬滅劑淬滅反應，減壓濃縮除去甲醇和吡啶，合成工藝簡單、產品純度高，能夠抑制乙酰膽堿酯酶活性。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及半蠟梅堿類似物、其合成方法及其應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)是一種病因及發病機制尚未完全闡明的神經退行性疾病，其表現為記憶力下降和日常行為能力的喪失、認知障礙和人格改變。是影響老年人群健康的重要疾病,目前尚無有效預防與治療方法。

張琳琳等從AD的發病機制及治療藥物兩方面做了綜述：發病機制包括與微環境相關的Aβ－淀粉樣肽級聯假說、膽堿能損傷學說、免疫異常學說等，與神經元相關的Tau蛋白假說、神經細胞凋亡學說等，與基因相關的載脂蛋白ε4 基因、早老素1和早老素2基因、淀粉樣前體蛋白基因等；其藥物治療有西藥治療，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的產生、沉積藥物、抗氧化劑等；中藥治療，包括補虛類藥物、活血化瘀藥、化痰平喘藥等。

Ellman等研究的是一種快速測定乙酰膽堿酯酶抑制劑的方法。其原理為:乙酰膽堿酯酶水解底物丁酰硫代膽堿(acetylthiocholine)，生成的產物硫代膽堿再與顯色劑二硫二硝基苯甲酸(DTNB)[5,5’-dithiobis-(2-nitrobenzoic acid)]反應生成在410nm處有特征吸收的化合物2-硝基-5-巰基苯甲酸(5-thio-2-nitrobenzoic acid)，通過測定410nm處的吸光度的增量可以間接測定乙酰膽堿酯酶的活性。當該技術首次報道出來后，利用可見分光光度計和酶標儀測定乙酰膽堿酯酶抑制劑的活性得到廣泛應用。在該技術的基礎上，利用TLC生物自顯影也可對具有膽堿酶抑制活性的化合物進行篩選。

乙酰膽堿酯酶抑制劑目前仍是治療AD的一線藥物。其中他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏均為美國FDA批準藥物。其中多奈哌齊(Donepezil) 用于治療輕-中度AD，對中樞神經系統的乙酰膽堿酯酶具有更高的選擇性，抑制酶的活性持續時間長且沒有外周作用，能顯著提高中樞神經系統乙酰膽堿濃度，從而改善認知功能。卡巴拉汀能選擇性增強腦皮質和海馬等部位的乙酰膽堿活性，并且可以減慢APP的形成。其他藥物還有利斯的明(Rivastigmine)、石山堿甲(Huperzine A)、毒扁豆堿(Physotigmine)及其衍生物。

限制乙酰膽堿降解以提高其活性的藥物如毒扁豆堿：毒扁豆堿是經典的膽堿酯酶抑制劑，應用后可增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度，提高中樞膽堿能活性，改善AD患者的癥狀。石杉堿甲(Huperzine A)是中國科學院上海藥物研究所從中草藥蛇足石杉中提取出的一種生物堿,是我國首創的目前最有前途的治療AD的藥物。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的是提供一種半蠟梅堿類似物，該半蠟梅堿類似物對乙酰膽堿酯酶具有良好的抑制活性。

為了實現上述發明目的，本發明采用了以下的技術方案：

具有通式(I)的半蠟梅堿類似物：

具有式(I)的半蠟梅堿類似物的合成路線如下：

所述的R₁為以下基團之任意一種：

具體而言，具有式(I)的半蠟梅堿類似物的合成工藝，步驟如下：