[發明專利]多取代吲哚類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201811459554.2
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN109665985B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 朱強;趙昕;涂正超;彭江靈;賀益苗;毛婷婷;羅爽
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;A61K31/404;A61P31/16
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發明涉及一種多取代吲哚類化合物及其應用。該多取代吲哚類化合物的結構式如式(I)所示。該類化合物具有良好的抗流感病毒活性。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別是涉及一種多取代吲哚類化合物及其應用。

背景技術

流行性感冒(以下簡稱流感)是一種嚴重危害人類健康的急性呼吸道傳染病，由流感病毒引發，具有高患病率、流行廣泛、傳播迅速的特點。歷史上曾發生過多次世界范圍的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最為嚴重，有2000多萬人被流感奪去了生命。2009年，由墨西哥爆發的“豬流感”嚴重威脅全球人類的生命，近年來，H7H9、H5N6禽流感也不斷爆發，給人類生命及社會經濟帶來極大的損失。

目前預防和治療流感的主要手段是M2離子通道蛋白抑制劑、神經氨酸酶抑制劑和流感疫苗，研究中的抗流感病毒手段有反義寡核苷酸、核酶和脫氧核酶抑制流感病毒復制或RNA表達等目前臨床上只有兩類抗流感病毒藥物可供選擇：M2離子通道蛋白抑制劑，包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)；和神經氨酸苷酶抑制劑，包括奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)及帕拉米韋(Peramivir)。

M2抑制劑類藥物以流感病毒基質蛋白M2為作用靶點，通過阻斷質子通道來抑制流感病毒的復制，抑制病毒的脫殼和核酸釋放，從而起到抑制病毒復制和繁殖的作用，進而達到抗流感病毒的目的。目前市面上僅有的兩個藥物都是金剛烷胺衍生物，其中，金剛烷胺在1966年被FDA批準在美國上市，用于治療A型流感病毒性感染。金剛乙胺由Roche公司研發，1987年被批準上市，金剛乙胺口服制劑的藥效比金剛烷胺強4～6倍。這兩個藥物的主要優點是價格低廉、口服生物利用度高，可以明顯減輕A型流感的癥狀，且金剛乙胺在兒童中的耐受性較好。

但是，該類藥物存在以下明顯缺點：(1)對B型流感病毒無效；(2)存在明顯副作用,引起明顯的胃腸道不良反應；產生中樞神經毒副作用，主要表現為失眠、注意力分散和神經質；(3)治療過程中易產生耐藥株。盡管從這兩個單一骨架的藥物上市至今已過去了幾十年，但并沒有任何新型結構的藥物出現，研究中的藥物絕大部分抑制劑仍以金剛烷作為骨架。此外，由于流感病毒不斷爆發，神經氨酸酶抑制劑類藥物也逐步產生耐藥性。因此急需尋找新型結構的抑制劑。

發明內容

基于此，本發明的目的是提供一種多取代吲哚類化合物，該類化合物可以有效抑制流感病毒，具有良好的抗流感病毒活性。

為實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：

一種具有式Ⅰ結構所示的多取代吲哚類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：

式中，

A選自：鍵、CH₂或CH₂CH₂；

B選自：C＝O、C＝S、S＝O或S(O₂)；

R₂選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的的芳并雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的的烯基、C₁-C₆烷氧羰基；

R₃選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；

R₄選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基；