[發明專利]一種化學酶法制備(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸的方法

有效

• 申請號: 201811454875.3
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN111254181B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 吳堅平;居述云;楊立榮;施俊巍;錢明心
• 申請（專利權）人: 蘇州同力生物醫藥有限公司;浙江大學
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P17/12
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青;向亞蘭

本發明公開了一種化學酶法制備(S)?1,2,3,4?四氫異喹啉?3?甲酸的方法，其包括：以外消旋1,2,3,4?四氫異喹啉?3?甲酸為底物，利用D?氨基酸氧化酶立體選擇性催化R型異構體，經氧化脫氫生成相應的亞胺酸，S型異構體未被催化保留在反應體系中，亞胺酸經亞胺酸還原劑作用生成外消旋底物，再在D?氨基酸氧化酶的作用下被立體選擇性催化其中的R型異構體，由此制備S型異構體。本發明方法反應收率可達80.6％以上，ee值99％，且具有反應條件溫和、立體選擇性強、反應效率高、產率高、工藝相對簡單等特點。

技術領域

本發明屬于生物催化技術領域，具體涉及一種化學酶法制備(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸的方法。

背景技術

(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic?acid)是一種重要的藥物中間體，被廣泛應用于多種有機小分子藥物以及肽基藥物的合成。例如，(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸是降壓藥喹那普利的重要組成部分(Diversity-oriented?synthesis?of?medicinally?important?1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic?acid(Tic)derivatives?and?higher?analogs[J].Org?Biomol?Chem,2014,12(45):9054-91.)。此外，(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸可用于合成含有四氫異喹啉母核的小分子拮抗劑，作用于趨化因子受體CXCR4，從而有望用于治療HIV等疾病(Discovery?of?tetrahydroisoquinoline-based?CXCR4antagonists[J].ACS?Med?Chem?Lett,2013,4(11):1025-30.)。

現有技術中，制備光學純(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸的方法有化學手性合成和生物催化動力學拆分兩種。研究人員最初利用Pictet-Spengler反應制備光學純(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸，以L-苯丙氨酸為原料，在濃酸與高溫條件下，與甲醛縮合生成目標產物，該法工藝相對簡單，但生成的產物會發生部分消旋化。隨后，Bischler-Nepieralski反應，[2+2+2]環加成方法等也被用于制備(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸及其衍生物，該類方法路線較復雜，成本高(Diversity-oriented?synthesis?ofmedicinally?important1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic?acid(Tic)derivatives?and?higher?analogs[J].Org?Biomol?Chem,2014,12(45):9054-91.)。近年來，Kurata等通過臭氧分解、氧化及去保護作用三步不對成合成(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(Synthesis?of?Optically?Pure(R)-and(S)-Tetrahydroisoquinoline-1-and-3-Carboxylic?Acids[J].Synthesis,2015,47(09):1238-44.)。該法產率低，步驟較多，不易于工業化應用。龔等利用化學酶法制備(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸即以外消旋苯丙氨酸為原料,經Pictet-Spengler反應合成外消旋1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸，然后經酯化作用、脂肪酶動力學拆分制備(S)-構型產物。23.8g外消旋酯鹽酸鹽(0.1mol)，脂肪酶和底物質量比為0.2，反應48h，產物ee99％，收率為49.1％。該法所得產物立體選擇性高，工藝相對簡單，但仍存在最大理論產率只有50％的問題(化學酶法合成光學純(S)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-羧酸的研究[J].現代化工,2003,23(12):23-5.)。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種新的制備(S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸的方法。該方法具有反應條件溫和、立體選擇性強、反應效率高、工藝相對簡單等特點，具有工業化應用前景。