[發(fā)明專利]溴代氧化荷苞牡丹堿及其合成方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811454292.0
• 申請(qǐng)日: 2018-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN109503609A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁宏;顧運(yùn)瓊;陳振鋒;劉延成;黃克斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/06
• 分類號(hào): C07D491/06;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

1.結(jié)構(gòu)如下式所示的溴代氧化荷苞牡丹堿：

2.權(quán)利要求1所述的溴代氧化荷苞牡丹堿的合成方法，其特征在于：以3,4-二甲氧基苯乙酸為起始原料，按以下合成路線進(jìn)行合成：

其中，所述的還原劑為選自硼氫化鈉、硼氫化鋰和硼氫化鉀中的一種或兩種以上的組合。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：具體的合成方法包括以下步驟：

1)化合物(2)的合成：

取3,4-二甲氧基苯乙酸溶于冰醋酸中，加入溴素進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)物倒入冰水中，靜置、抽濾，得到化合物(2)；

2)化合物(3)的合成：

取化合物(2)置于二氯亞砜中，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)物蒸除未反應(yīng)的二氯亞砜，得到淡黃色液體；取胡椒乙胺溶于第一有機(jī)溶劑中，所得溶液加入到前述淡黃色液體中，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)物蒸除溶劑，得到化合物(3)；

3)化合物(4)的合成：

取化合物(3)置于第一有機(jī)溶劑中，加入三氯氧磷，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)物蒸除溶劑，得到化合物(4)；

4)化合物(5)的合成：

取化合物(4)溶于第一有機(jī)溶劑中，加入過(guò)量的還原劑，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，向所得反應(yīng)物中加入稀酸以除去未反應(yīng)的還原劑，所得物料用萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，得到化合物(5)；

5)化合物(6)的合成：

取化合物(5)溶于第一有機(jī)溶劑中，調(diào)節(jié)體系的pH值至堿性，加入二碳酸二叔丁酯，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，所得反應(yīng)物用萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，旋干，得到化合物(6)；

6)化合物(7)的合成：

取三環(huán)己基磷和醋酸鈀溶于第二有機(jī)溶劑中，調(diào)節(jié)體系的pH＝8-10，向其中加入化合物(6)，在氣氛保護(hù)且加熱條件下反應(yīng)，所得反應(yīng)物用酸中和后再用萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，得到化合物(7)；

7)化合物(8)的合成：

取化合物(7)溶于四氫呋喃中，冰浴條件下加入四氫鋁鋰，在氣氛保護(hù)條件下反應(yīng)，調(diào)節(jié)所得反應(yīng)物的pH＝8-9，抽濾，收集濾液，濾液旋干，得到化合物(8)；

8)化合物(9)的合成：

取化合物(8)溶于第一有機(jī)溶劑中，加入N-溴代丁二酰亞胺，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，所得反應(yīng)物用萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，得到化合物(9)；

9)溴代氧化荷苞牡丹堿即化合物(10)的合成：

取化合物(9)溶于冰醋酸中，加入乙酸錳(Ⅲ)，于加熱或不加熱條件下反應(yīng)，所得反應(yīng)物過(guò)濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到溴代氧化荷苞牡丹堿粗品；

上述合成方法中，所述的第一有機(jī)溶劑為選自氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一種或兩種以上的組合；所述的第二有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMA)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)；所述的萃取劑為選自氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：還包括氧化荷苞牡丹堿粗品的純化步驟，具體純化步驟為：將溴代氧化荷苞牡丹堿粗品上硅膠柱層析，用由氯仿或二氯甲烷和甲醇按25-30：1的體積比組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得溴代氧化荷苞牡丹堿。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：在步驟1)-8)中，所得的化合物進(jìn)行純化后再用于后續(xù)操作。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的純化是將所得化合物用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶后再用于后續(xù)操作。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述的溶劑為甲醇和/或乙醇，或者是水與甲醇或乙醇按1：2-3的體積比組成的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：步驟6)中，醋酸鈀的用量為化合物(6)質(zhì)量的2％以上。